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生命、細胞、生体膜
Living organization is maintained by extracting ‘order’ from the environment --- 1944, Erwin Schrödinger (1887-1961)
生き物は環境から「秩序」を引き抜いていることで維持されている --- 1944年 アーウィン・シュレディンガー（1887年-1961年）
生命の本質は何であろうか？
「生命とは何か?」、「生きているということはどういうことか？」という問いは多くの人にとっては自明なことであり、「くどくど考えなくても見てればわかるだろう。」と思われるかもしれません。しかし、答えを考え出すとなかなか言葉では言い尽くせない問いであり、少々固い言葉でいうところの「生命を定義する」ことは実に困難なのです。時代の変遷により考え方が少しずつ変わるというように流動的でさえあります。
最近の社会的問題としては「脳死は死か？言い換えれば、脳死状態の人は人間として生きていると判断できるのか否か？」という難しい問題が提起されたことは皆さんご存知でしょう。
私のこの小文の目的は、生命の最小単位である細胞は生きるためにそれを包んでいる生体膜と呼ばれる構造を持つことが必須であり、生体膜には構成成分として脂質と呼ばれる生体物質が存在していることがとても重要であるということを説明することにあります。その目的に行きつくまでに、回りくどいようですが「生命とは何か？」ということを考えるところから始めます。
生き物とはどういうものかを考えると、「子孫が作れるもの」、「炭素、水素、窒素を主な材料として形成されているもの」、「核酸を持ち、他の生命体に寄生せずに自己複製能を有するもの」などいろいろな解答案が挙げられましょうが、我々が知っている生物にかなり共通している性質を示してはおりますものの、これらの属性によって生命を過不足なく定義できるとは思えません。ラバは、雄のロバと雌のウマの交雑種であり、不妊のためラバ同士で子孫は作れませんが、誰が見てもラバは生き物です。
とすると、生命の本質もしくは生き物らしさというものは子孫維持能力とは別なところにありそうです。このことは、２０世紀初頭には物理学者たちから指摘され、生命体を動的秩序（dynamic order）とか非平衡の熱力学（non-equilibrium thermodynamics）もしくは散逸構造（dissipative structure）といった概念から考える機運が生まれてきました。これらの概念の詳細な説明は私の能力を超えておりますので、ほんのさわりの説明を以下に試みます。
私たちは、生き物のどのような性質を見たときに「これは生きている！」と感じるのかを考えてみてください。上に述べましたように「子孫維持能力」は生物が自然界に生き残るために必要な能力ではありますが、生き物であるための必須要件ではありません。
私たちは、自然環境に応じて変化したり動いたりする（硬度として）ソフトな質感を与える物体を見ると、一見してそれは生物ではないかと認識する傾向を持っていると思います。このような認識傾向があること自身、生物として持たねばならないなにかしらの基準があることを示しています。私たちは知らず知らずのうちにその判断基準を身に着けているのです。私が考えるに、その基準の第一条は、「動的秩序を自発的に持つシステム」ということになると思われます。
自発的に動的秩序を持つシステム
「動的秩序を自発的に持つシステム（Autonomous system with dynamic order）」と言われても多くの人には意味不明のことと思います。そこで先ず言葉の定義をしておきましょう。
動的（dynamic）： 状態や構成が状況に応じて変化する性質。対立概念は静的（static）。
秩序（order）： 物事がお互いのルールに従い配置または挙動していること。対立概念は無秩序または乱雑（disorder）。
自発的（autonomous）: 自分自身の判断で行為する性質。自律的と言い換えてもよい。
システム（system）: 相互に関連する、または相互に作用する要素の集まり。
システムという言葉は、さまざまなことで多用されますので、さらに説明を加えておきます。自然界全体の一部分であり、その構成要素がお互いに関連、作用しあっているのがシステムです。箱にいくら高価なITチップを放り込んでもシステムにはなりません。適切な配線を通じてそれぞれの要素が作用して全体としての機能を発揮することになって初めてこの箱状の物体はコンピュータと呼ばれるに相応しいシステムになります。
社会においては各人間、人間においては各臓器、臓器においては各細胞、細胞においてはDNAやタンパク質といった生体分子が、それぞれのシステムの主要素です。要素が単に集まっているだけでなく、それらが相互に関連して作用することが、社会、人間、臓器、細胞といったシステムを作ることに必須であることがお分かり頂けるでしょう。
本稿では以降、システムとは上記のようなものとして思い描いてください。そうすると、「動的秩序を自発的に持つシステム」とは、「構成要素がお互いのルールに従い配置または挙動しつつ、状況に応じて状態や構成要素が自身の判断による行為で変化するシステム」ということになります。
システムという概念は「系」と邦訳されます。Solar systemなら太陽系、Biological systemであれば生物系ということになります。ただし、「系」という日本語は生物系学科とか草食系男子というようにシステムという意味ではなく系統（lineage）という意味で出てくることもあるので区別が必要です。
秩序と無秩序
秩序と無秩序および動的と静的についても少し話を加えます。秩序とは、物事がお互いのルールに従い配置または挙動していることと先述しました。この定義は社会の秩序や細胞の秩序というような目視または光学顕微鏡で見えるようなサイズのものについてはしっくりと当てはまりましょうが、分子のようにさらに微細なものになると対立概念である無秩序から把握したほうがわかりやすいかもしれません。以下、本稿では乱雑という言葉を無秩序と同義として使用します。
システムを構成する要素が規則性なく分布し動いている状態が乱雑な状態です（下に描いた部屋の状況を見てください）。微視的に見たときに分子の取りうる状態の数が大きいほどより乱雑であるとみなされます。「分子の取りうる状態の数」という事柄は、水と油が分離することにも密接に関わることであり、機会があれば別途触れたいのですが、なかなか簡潔に説明できそうもありません。そこで、ここでは部屋の中が乱雑でよいなら物のおけるパターンは多くあるという日常の経験と結びつけてイメージしてください（部屋の状況図参照）。熱力学用語としてはエントロピーと呼ばれる言葉が乱雑さを表す指標となっており、乱雑さがひどくなることをシステムのエントロピーが大きくなるというように表現します。
分子の集団は乱雑さがひどくなる方向（エントロピーが大きくなる方向）へとは自然と進みますが、その逆方向（つまり秩序ある方向）に向かわせるのは相応するエネルギーを使う必要があります。
生き物は動的秩序を自発的に作り出します。すなわち、構成要素がお互いのルールに従い配置または挙動しつつ、状況に応じて状態や構成要素が生き物自身の中にプログラム化されている判断基準に沿って変化しているということです。生物は、主に物質代謝から得た化学エネルギーを利用して低分子から高分子を作り、状況に対応した新たな体制を整えることを常に行っています。そして、死ねばこのような行為を自発的に行うことはなくなります。
全ての生物が持つ「動的秩序の自発性」の観点から脳死の判断を解釈すると、さまざまな臓器の動的秩序は最新の医療機器の助けを借りて維持できようとも、維持するための自発性が不可逆的に喪失している場合は生物としての死と考えうるのかもしれません。
動的秩序を自発的に形成維持する生物
動的秩序システムとは、構成要素がお互いのルールに従い配置または挙動しつつ、状況に応じて状態や構成要素が変化するシステムと説明しました。生物における構成要素は、主に炭素、窒素、酸素、水素、リンから成り立っており、金属などに比べれば柔らかい物性を示します。このあたりの基準を満たすシステムであるといかにも生物らしい感じがしてきます。その上で自己複製能（細胞分裂や産卵・出産）さえも見られればほぼ生物と認定されそうですね。
実は、動的な秩序を持つシステムは生物に限ったことではありません。あとで少しふれますように地球も動的な秩序を持つシステムです。工学的なシステム、例えば自動車やコンピュータなども動的な秩序を持つシステムといえましょう。ただし、人工的な産物の多くは、その構成要素が状況によって自発的に変化するということは通常ありません。修理や新機種開発というように人間の力を借りて構成要素を変えることはありますが。
生物は構成要素を生物自身の活動によって変化させています。身近な例では、生まれたばかりの赤ちゃんと、その子が成人になったときとでは、同じ個人でありながら各臓器の大きさは育つ間にものすごく変化しますよね。それだけではありません。微視的にみれば、生まれたその瞬間に体を形成している個々の原子で老年期までそのまま残っている原子はほとんど存在しないのです。新陳代謝で置き換わっているからです（このことは、モデル生物を同位体原子で代謝標識することにより実験的に検証可能です）。細胞を構成する分子のレベルにおいて、私たちの身体は、無意識のうちに自発的に部品交換修理を常時行いながら維持されているわけです。一方、廃車時の自動車エンジンを構成している一つ一つの原子は、途中でエンジン交換しない限り、新車の際の原子そのものです。
よって、現在知られている動的秩序システムを見渡した時、たとえマッハ越えのスピードで動けたり、一秒に一兆回の計算ができたりしたとしても、人工システムのダイナミズムは自発的変化能を兼ね備えた生物のダイナミズムには及んでいないと私は考えております。
システムの境界
システムには内外の境界borderが存在します。境界は、物質的なものである場合もありますし、概念的な場合であることもあります。自動車ならばその境界は車体ボディー表面となるでしょう。一方、党派閥のような人間集団システムでは、構成員と非構成員との間の概念的もしくは精神的な区別があればよいのであって、物理的な境界で区別する必要はありません。
物事はなにかしらの境界があって他（外部）と区別しているわけですから、宇宙全体を指すことでもないかぎりシステムには境界はつきものなのです。システムの境界は、何でも出入り自由というような漠としたものではいけません。物理的にせよ、精神的にせよ、システム要素の出入りに制限がかけられるようなバリア機能を持つ必要があります。先に断っておきますが、バリアを外部と相互作用しないための仕組みと誤解しないでください。外部と全く相互作用しないで維持可能な動的システムというのは自然界にはありません。
また、境界があやふやな場合もしばしばあります。地球と地球外の境を地上何メートルと定めることは不可能でしょう（追記も参照）。それでも遠く宇宙からの映像を見ればやはり地球は地球外と分けて考えることのできる一つのシステムです。
以下では、精神的バリアで選別される社会的システムは対象にせず、物質的バリアを持つことで成り立つ動的秩序システムに限って話を進めます。
（追記） 航空分野では、海抜高度100 kmに（カーマン・ライン, Karman lineと呼ばれる）仮想的なラインを引き、地球の大気圏と宇宙との境と定めているそうです。それとても100 kmを80 kmに見直そうという議論があるということなのでやはり地球と地球外との境は「あやふや」なのでしょう。（2019年11月8日）
動的な秩序の維持に必要なエネルギーの流れ
動的な秩序を持つシステムを形成するには、システムの内と外とのエネルギーや物質の出入りが必要です。光なども素粒子レベルの物質とみなせば、エネルギーの流れは物質の流れとして統一して考えてもよいのかもしれません。
先述しましたように、物事は放置すれば無秩序になる方向に自然と動いてしまいます。そこで、システムは外部から流入したエネルギーを使用して内部の秩序を戻す活動を継続しています。そして、その際に必然的にできてしまう質の悪いエネルギー（システム内でもはや使いようのないタイプのエネルギー。例えば、構成要素がいっそう乱雑に運動することでできる熱エネルギー）は廃棄します。このようなエネルギーの流れの中でシステム内の動的秩序は維持できているのです。このことは、熱力学の法則に則った事象ですので、生物に限らず「秩序を維持している」システム全般に当てはまります。
例えば、地球は、太陽からエネルギーを受ける一方で多くのエネルギーを放射熱として宇宙空間に発散しつつあり、このエネルギーの流れの中で水の惑星らしいさまざまな自然の営みを維持しています。生物においては、エネルギー源は主に食物ですので物質としての供給と廃棄は欠かせませんし、生命活動でできてしまう熱の廃棄も必須です。
内と外とのエネルギーや物質の出入りを適切に行っているシステムの境界には必ず備えるべき性質があります。必要なものは取り込み、捨てるべきものは出せるという性質です。無選別に物質を出し入れするようではシステム内部の要素がそもそも維持できず、動的秩序は成り立ちません。
ここまでで私の研究の主たる対象である生体膜や脂質の話への準備としての「生命システムの性質」の話題を終えて、生命の基本単位である細胞に目を移してみましょう。
細胞と生体膜
All living things are composed of cells -– 1839, Theodor Schwann (1810-1882)
生きているものは全て細胞から成り立っている -– 1839年 テオドール・シュワン（1810年-1882年）
細胞説
生物の基本単位である細胞を構成している膜構造の総称が生体膜です。生体膜は6~10 nm （nmは mmの百万分の一）程度の厚さをもつ袋状の構造体であり、主にタンパク質と脂質から作られています。
生体膜が注目されてきた背景を語る前に、先ず「細胞」という概念が確立されてきた歴史を簡単に紹介します。
１７世紀 顕微鏡の発達によって生物の構成成分の理解 が進み、「細胞」の概念が生まれてきました。この黎明期に特に重要な働きをしたのが、英国の自然哲学者ロバート・フック（Robert Hooke、1635年-1703年）です。
ちなみにこの時代、科学scienceという言葉はまだありません。当時の西欧人は、キリスト教における神の摂理こそ真の知識という信心をあまねく持っており、この宗教的原則を逸脱した考えを公にすることはタブーでした。よって、キリスト教発祥以前の古代ギリシャで生まれたとされるphilosophy（智を愛する精神活動たる哲学）も、１７世紀の西欧では、神の摂理たる真の知識を知ることを目指す学問分野だったわけです。そして、神の創造物たる自然にも真の知識は反映されているはずであるからそれを知ろうとする哲学分野を特に自然哲学natural philosophyとしていたようで、かのニュートン（1642年-1727年）も自然哲学者と自称していたそうです。
自然現象の細かい機序が今のように明らかになってきたことの原動力ともいえる思想は、「複雑なことは要素に分解してより単純な問題として解析する（還元的分析法と呼ばれるものです）」とする思想です。この還元的分析という考え方もやはり１７世紀に活躍したデカルト（Descartes, 1596年-1650年）により提唱されております。
私が思うに、論考の仕方の面で１７世紀以降の自然哲学と現在の自然科学との間に大きなギャップはあまりありません。自然界に起こっている物事を神の問題と切り離して探究するという立場を鮮明にしているのが現代自然科学であると思われます。
話をフックに戻しますと、彼は自作の顕微鏡でさまざまな小さな自然物を観察し、それをスケッチとして記録しました。1665年に発刊された『顕微鏡図譜』（Micrographia）に掲載したコルクのスケッチが修道院の小部屋cellに似ているというのでこの構造をCellと名付けたのが細胞という生物用語の始まりです。実はコルクで見えていたのは死んだ組織に残った細胞壁であり現在の概念からは細胞ではないのですが、とにもかくにも生物のなかに小部屋があるとの意識が生まれてきたわけです（注１）。
話がまた少々それますが、かの時代の偉大な自然哲学者は実に多才であり、このフックは「弾性に関するフックの法則」のフックと同一人物というから驚きです。人柄的に問題ありとも言われているフックですが、今ならノーベル賞を医学生理学と物理学でダブル受賞ものですよ、これは。
Cellという生物学用語の創造から、細胞が生物の基本単位であるという認識までには一世紀以上の時間を要しています。1805年にオーケン（Oken）が全ての生物は細胞から成り立つと提唱しました。そして、多くの観察結果を携えて1838年に発表されたシュライデン（Schleiden）による 植物における説と1839年にシュワン（Schwann）が主に動物細胞に対して提唱した説をもって細胞説が打ち立てられたと考えられています。シュワンは、「生物は全て細胞と細胞から放出される物質から形成されており、細胞は独立に生きている、しかしこの独立性は生物全体として生きている状態に依存する」と考え、細胞の能力を、（１）構成成分が結合して細胞の構造を完成させる能力と（２）化学変化を引き起こす能力に分類しました。この考えは現代の生命科学水準に照らし合わせてみても頷ける卓見と思います。
生体膜
細胞説の確立に従い、「単位である細胞はバリアによって区切られているはずである。そのバリアたる細胞表層の実体は何だろう？」という問題意識が立ち上がります。
そして、いろいろなことがわかり始めていきます。有名なところを年代順に列挙すると、
膜透過性は透過物質の脂溶性と相関していることから、隔壁を形成する膜は大部分脂質であろうと指摘される（1895年Overton）。
赤血球から抽出した脂質を水面に密に分散させるとその面積は、光学顕微鏡で見積もった赤血球表面積の約二倍になるとの観察から、赤血球膜の脂質は二重分子層又は二分子膜構造であると提唱される（1925年 Gorter and Grendel）。
生体膜はリン脂質二重層phospholipid bilayerがタンパク質で覆われた構造をしているというモデルが提唱される（1935年 Davson-Danielli）。
しかし、脂質層とタンパク質層が分離しているモデルでは、うまく説明できない観察も多々ありました。それから約４０年の間に生体膜の解析情報も蓄積していきます。例えば、膜脂質二重層の中央部分ではがしたサンプルの電子線顕微鏡像を観察するフリーズエッチングfreeze etching電子線顕微鏡解析により、膜タンパク質には表在性（peripheral）のものだけでなく脂質層を貫く内在性（integral）のものも多くあることがわかってきました。これらの情報を踏まえて、画期的なモデルが1972年、米国のシンガーSinger とニコルソンNicholsonから提示されました。これが、生体膜の流動モサイクモデルfluid mosaic modelです。
流動モサイクモデルでは、リン脂質二重層によって作られる粘性基盤にタンパク質が表面接着したり、種類によっては貫通して、２次元的には流動的に動き回っているとしています。そして、これら生体膜の特性を、熱力学のような物理原則に沿っていると説明しつつ、視覚的にも明確なポンチ絵で提示しました。おそらく1970年代初頭において、生体膜に関心のある者たちの多くが、断片的に頭に描きながらも全体像を説明するには至らない状況にあり、このモデルを一目見るなり、「漠然と感じていたことは、まさにこういうようなことなんだよ！」と即座に受け入れたのではないかと想像します。
生体膜の流動モサイクモデルは、現時点でも本質的に正しいと受け入れられています。しかし、オリジナルの流動モサイクモデルでは、脂質分子の多様性の意義はあまり考慮されておらず、脂質分子は基盤平面上に一様に分布しているような描き方をされています。この点は、1990年代初頭から脂質ラフトという概念の登場とともに見直され、生体膜では、特定の種類の脂質分子が他の分子に比べてお互いに寄り添っている確率が高いというように、同一膜上でありながらも脂質分子の分布には偏りがあることがわかってきています。
化学反応が起きるには多くの場合、２つの分子が出会うことが必要です。決まった数の２種類の分子が出会う頻度を、それら分子が３次元空間に分散している場合とその空間を囲む２次元表面上で動き回っている場合で比較すると、後者の方で著しく高くなることが計算上予測されます。この性質一つ考えても、細胞中における生体膜が化学反応場としても意義深い特性を備えていることが想像できます。一説には、細胞中で起こる生化学反応の７０％は生体膜上およびその近傍で起こっているそうです。
ヒトの成熟赤血球は核を失っており、分裂能も持っていません。よって、生きている細胞とはみなされないのが普通です。赤血球は、全身を駆け巡って酸素・二酸化炭素交換を行っており、顕微鏡で観察すれば、その姿はつやつやイキイキしていて、あたかも生きた細胞のように見えます。このように分裂能を完全に失いながらもエネルギー代謝をして細胞としての機能を全うしていれば生きた細胞に準じたものと感じられます。そのためには、細胞内部が秩序高い状態に保たれる必要があり、それには上述および次項で述べる特性を持つ生体膜で覆われていることが不可欠となります。
以上のような経緯で、生体膜は細胞が細胞たりえる最も基盤的な構造体と今では広く認識されるようになっています。
少々きざな言い方をしますと、「生体膜は生命の動的秩序を作り出す揺りかご」といえましょう。
生体膜の基盤を形成する脂質分子
生体膜を構成する脂質には多様な機能があります（これらさまざまな機能については別の機会に記載したいと思います）。しかし、生命進化を考えるとき、膜脂質のもっとも重要な機能は、細胞内外の隔てる境界を形成するということにあると私は思います。その機能を発揮するうえで膜脂質は驚くべき分子特性molecular characteristicsをもっています。
先ず、膜脂質は、疎水性相互作用によって自律的に水と分離しつつ、二重層を形成することで脂質シートの内外の表面がともに親水的という構造をとります。脂質の合成にはATPといった生物学的エネルギーの消費を必要とするものの、一度出来上がった脂質分子には水環境下で自律的に袋状の構造体を作りえるような性質を持っているということになります。
水からの脂質の分離は疎水性相互作用で起こりますので、膜シートを形成するのに膜脂質分子同士の共有結合は必要ないということも大きな意味を持ちます。これによって膜の高い流動性が確保されるだけでなく、膜が変形する際に脂質同士の結合を再構築させる必要もないというエネルギー節約システムが可能になっています。共有結合のネットワークで成り立つ生体膜を想像してみてください。そこでは、細胞分裂やその他のことで頻繁に起こっている膜の融合や分裂の際に、いちいち膜中の共有結合を切り離して再結合させなければならず、それには相応のATP消費を伴うということになります。そのような膜は、強度的には優れているでしょうが、柔軟性とエネルギー効率の面で脂質膜よりも格段落ちるものになるでしょう。
もう一つ強調したいのは、電荷を持つ物質に対してリン脂質二重層が持つ優れたバリア特性です。システムには内外の境界が存在し、境界では内と外とのエネルギーや物質の出入りを適切に行うことが動的なシステムには必須と先述しました。必要なものは取り込み、捨てるべきものは出すという機能は、生体膜においてタンパク質が担っています。ところで、ものやヒトの出入りをちゃんと管理する門番がいても、周囲にちゃんとした壁も柵もないような場所に城という役割は果たせそうもありません。似たようなことは全てのシステムに当てはまります。エネルギーや物質の出入りを適切に行うには、必要ないものは取り込まない、捨てるべきでないものは出さない、というバリア機能がシステムの境界に備わっていることが前提なのです。そして、このバリアという側面は、生体膜において主に脂質が担っています。
人工的なリン脂質膜を用いた観察によると、Na+やK+といった主要イオンはほとんど通過できません。プロトンH+に対してもかなりのバリア特性を示します。親水性物質であっても電荷を持っていない物質（例えばグリセロール）はある程度通過させ、水分子はよく通します。
Na+やK+の形質膜内外濃度差は、神経伝達には必須です。また、膜内外の電位差とプロトン濃度差は、葉緑体での光合成photosynthesisやミトコンドリアでの酸化的リン酸化oxidative phosphorylationによってATPが合成される際に必須です。このことを考えただけでも、イオン不透過性を膜にもたらす脂質のような生体分子が出現せずにいたら、生命は進化できなかったであろうと思います。
注１）PhylosophyやScienceという西洋の言葉をそれぞれ哲学、科学という新しい日本語を作って和訳したのは江戸時代終期から明治初期に活躍した啓蒙家の西周（ニシ・アマネ）であることはわりとよく知られています。一方、細胞という日本語は誰がいつ作ったのかは生命科学系の研究者内でもほとんど知られていないようであり、私自身も知りませんでした。そこでネット検索して調べてみると、江戸時代後期の蘭学者である宇田川榕庵（ウダガワ・ヨウアン）がCell （蘭学たるオランダ語ならCel)の和訳に細胞という言葉を当てたとのこと。 江戸時代にすでに細胞という生物用語が生み出されていたのですね。 （注１は2018年8月21日追記）
花田賢太郎（感染研 品質保証・管理部、細胞化学部併任）
（2012年12月10日）(2021年4月1日 所属更新）
V. Vero細胞の物語 ～その樹立からゲノム構造の決定、そして未来へ～
その他の記事
１．生命、細胞、生体膜（このページ）
2. スフィンゴ脂質およびセラミドの命名事始め(外部サイトへリンク）
3. セラミド研究史概略(外部サイトへリンク）