香川県における新型コロナウイルスに対する小児血清疫学調査（2020～2022年度）

はじめに

小児血清疫学調査は検体採取に困難も多く, 国内のみならず国外においても新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に関する小児抗体保有状況の報告は少ない。今回, 小学4年生対象の生活習慣病予防健診（以下, 健診）が毎年行われている香川県市町のご協力のもと, 2020年度から3年間, 同一地域においてSARS-CoV-2感染診断歴（以下, 診断歴）, 新型コロナワクチン（以下, ワクチン）接種歴等とともに抗SARS-CoV-2抗体保有状況の変化を追跡し, 小児における感染拡大状況, 感染およびワクチン接種による抗体獲得状況を検討した。

沖縄県における医療施設の新型コロナウイルス感染症5類定点化後流行状況把握調査, 2023年7月末時点

背景と目的

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は2023年5月8日から感染症法上の2類相当全数報告疾患から5類定点報告疾患に変更され, 感染症発生動向調査上は流行のトレンドとレベルの把握が中心となった。沖縄県では2023年4月後半から定点医療機関当たり報告数の増加がみられ, 5月には10人を超え, 第26週（6月26日～7月2日）には48.39人に達した。一方, 同週の日本全体の定点当たり報告数では7.24人と, 大きな隔たりがあり, 沖縄県は定点化変更後, 最も早くCOVID-19の大きな流行を認めた自治体であった。県内医療施設ではひっ迫状況を来しており, その背景情報の収集解析は保健行政・医療機関がCOVID-19対策を構築するうえで重要と考えられた。なお本報告は2023年7月末時点の情報に基づく。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19） 2023年5月現在

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の原因ウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は, コロナウイルス科ベータコロナウイルス属に分類され, 約30,000塩基からなる1本鎖・プラス鎖RNAゲノムを持つ。

長崎県内における75歳未満の新型コロナウイルス感染症罹患後の死亡例に関する実地疫学調査, 2022年1月～2023年1月

2022年1月以降, オミクロンの流行により新型コロナウイルス感染症（COVID-19）症例は, 以前に比してその流行規模が大きくなった^1）。死亡者の多くは高齢者だが, 高齢者以外の死亡も認められた。死亡リスクが比較的低いとされている年代の死亡者の背景や発症から死亡に至るまでの経過を把握することは, 公衆衛生対策を検討するうえで重要である。本調査はオミクロン流行にともなう長崎県内の75歳未満のCOVID-19罹患後死亡者の特徴の把握を目的に積極的疫学調査を行った。

2023年4月28日
国立感染症研究所
NPO法人 日本ECMOnet

端　緒

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するワクチンの開発は未曾有のスピードで進み、ファイザー社製およびモデルナ社製のmRNAワクチンは大規模なランダム化比較試験で高い有効性（vaccine efficacy）が示された^1-3。国内においても、国立感染症研究所にて、複数の医療機関や民間検査会社の協力のもとで、発熱外来等で新型コロナウイルスの検査を受ける者を対象として、症例対照研究（test-negative design）を実施し、実社会における有効性（vaccine effectiveness）として、主に軽症の発症予防効果を検討してきた^4-11。しかし、新型コロナワクチンの重要な効果の一つとしての重症肺炎の予防効果については国内の知見は非常に乏しかった。今回、国立感染症研究所と日本ECMOnet が共同で、デルタ流行期〜オミクロン流行初期（BA.1/BA.2流行期）における呼吸不全を伴うCOVID-19肺炎発症（中等症Ⅱ以上相当）および人工呼吸器を要するCOVID-19肺炎発症（重症相当）に対する予防効果を、症例対照研究を実施して検討することとした。

方　法

2021年8月1日から2022年6月30日までに複数の急性期病院に呼吸不全で入院した者（診断が酸素を必要とするCOVID-19肺炎、COVID-19以外の肺炎、心不全、その他呼吸器疾患等）で、16歳以上の者を対象とした。PCR、抗原検査等の検査の種類を問わず、検査陽性者を症例群（ケース）、検査陰性者を対照群（コントロール）と分類した。同一患者は初回の入院のみが組み入れられ、本解析においては、以下の者は除外して解析した:（1）発症日が不明の者、（2）発症15日以降に入院した者、（3）入院中に発症した者、（4）発症8日以上前または発症15日以降に検査された者、（5）入院15日以上前または入院15日以降に検査された者、（6）在宅酸素療法中または在宅人工呼吸器使用中の者、（7）入院15日以上前または15日以降に酸素使用を開始された者、（8）入院15日以上前または20日以降に人工呼吸器を使用開始された者、（9）3ヶ月以上前の新型コロナウイルス感染症診断歴のある者、（10）免疫不全の者または免疫抑制剤を使用している者。補足として、発症7日前以降に検査された者を組み入れ、発症8日以上前に検査された者を除外した理由は、例えば無症状スクリーニングで陽性になり、その後発症して重症化した者も含めるために発症前に検査された者も組み入れることとしたが、発症から8日以上遡ると陽性となる可能性が低くなるためである。また、入院14日前以降に検査された者を組み入れ、入院15日以上前に検査された者を除外した理由は、COVID-19においては発症後数日〜最大2週間後に重症化するため、発症直後に検査陽性となり、その後COVID-19肺炎として入院した者を含めるためである。

期間としては、2021年8月1日から2021年11月31日をデルタ流行期、2022年1月1日から2022年6月30日をオミクロン流行初期（BA.1/BA.2流行期）とした。なお、2021年12月1日から2021年12月31日に入院した症例は非流行期/置き換わり期として予防効果の推定には含めなかった。

ワクチン接種歴については、（1）未接種、（2）1回接種から13日以内、（3）1回接種から14日以降または2回接種から13日以内、（4）2回接種から14日-6ヶ月（14-181日）、（5）2回接種から6ヶ月以降（181日以降）、（6）3回接種から13日以内、（7）3回接種から14日-6ヶ月（14-181日）、（8）3回接種から6ヶ月以降（181日以降）、の8つのカテゴリーに分けた。いずれも1価ワクチン（従来株ワクチン）のみを受けた者であり、デルタ流行期は、国内において3回接種が未実施であったことからカテゴリー1-5のみとした。なお、ワクチンの最終接種日が不明の者は本解析では除外した。この影響をみるために、最終接種日不明症例も含む接種回数別の解析も行った。

ロジスティック回帰モデルを用いて、オッズ比と95%信頼区間（CI）を算出した。多変量解析における調整変数としては、先行研究等を参照し、入院時年齢群、性別、独自の重症化リスクスコア（0, 1, 2, 3, 4, 5, 6+）^*、過去1年間の入院有無（自院または他院）、喫煙歴、入院医療機関の所在都府県、入院日のカレンダー週（2週ごと）をモデルに組み込んだ。ワクチン有効率は（1－調整オッズ比）×100%で推定した。

人工呼吸器を要するCOVID-19肺炎（重症相当）に対する予防効果を検討するために、症例群を、人工呼吸器を要するCOVID-19患者に限定した解析も行った（対照群については全ての呼吸不全の患者を含んでいる）。本調査は国立感染症研究所および協力医療機関において、ヒトを対象とする医学研究倫理審査で承認され、実施された（国立感染症研究所における審査の受付番号1454、1527）。

結　果

9都府県の21医療機関において、2021年8月1日から2022年6月30日までに複数医療機関に急性呼吸不全で入院した者で解析可能であった2,244名が組み入れられた。発症日が不明の者10名、発症15日以降に入院した者11名、入院中に発症した者20名、発症8日以上前または発症15日以降に検査された者41名、入院15日以上前または入院15日以降に検査された者46名、在宅酸素療法中または在宅人工呼吸器使用中の者60名、入院15日以上前または15日以降に酸素使用を開始された者10名、入院15日以上前または20日以降に人工呼吸器を使用開始された者8名、3ヶ月以上前の新型コロナウイルス感染症診断歴のある者9名、免疫不全または免疫抑制剤を使用している者42名が除外され、1987名が解析に含まれた。期間別では、デルタ流行期1025名、オミクロン流行初期（BA.1/BA.2流行期）909名、2021年12月の非流行期53名であった。解析に含まれた1,987名（うち陽性1,511名（76.0%））においては、年齢中央値（範囲）68（52-82）歳、男性1,329名（66.9%）、女性658名（33.1%）であった（表1）。ワクチンの種類（製造会社）は、全ての回で判明している者において、ファイザー社製が86.8%、モデルナ社製が7.5%、mRNAワクチンの交互接種が5.0%、その他のワクチンが0.7%であった。ワクチンの最終接種日が不明の者は217名（10.9%）であった。

ワクチン接種歴を接種回数および接種後の期間別で8つのカテゴリーに分け、検査陽性者（症例群）と検査陰性者（対照群）とで比較した（表2、表3）。

呼吸不全患者において、未接種者を参照項とする調整オッズ比は、デルタ流行期における2回接種後14日-6ヶ月では0.040 （95%CI 0.016-0.099）（表2A）、オミクロン流行初期における2回接種後6ヶ月以降では0.578 （95%CI 0.280-1.193）、ブースター（3回目）接種後14日-6ヶ月では0.144 （95%CI 0.065-0.319）であった（表2B）。

人工呼吸器を要するCOVID-19患者と呼吸不全の対照群において、未接種者を参照項とする調整オッズ比は、デルタ流行期における2回接種後14日-6ヶ月では0.001 （95%CI 0.000-0.015） （表3A）、オミクロン流行初期における2回接種後6ヶ月以降では0.084 （95%CI 0.011-0.627）、3回接種後14日-6ヶ月では0.004 （95%CI 0.000-0.069）であった（表3B）。なお、サンプルサイズの制約から、sparse data bias等モデルによるバイアスの影響もあり得るので解釈に注意が必要である。

最終接種日不明症例も含む接種回数別の解析でも類似の結果であった。

調整オッズ比を元にワクチン有効率を算出したところ、デルタ流行期において、呼吸不全を伴うCOVID-19肺炎に対する2回接種後14日-6ヶ月の有効性は96.0% （95%CI 90.1-98.4%）、人工呼吸器を要するCOVID-19肺炎に対する2回接種後14日-6ヶ月の有効性は99.9% （95%CI 98.5-100.0%）であった（表4）。また、オミクロン流行初期においては、呼吸不全を伴うCOVID-19肺炎に対する2回接種後6ヶ月以降の有効性は42.2% （95%CI -19.3-72.0%）、3回接種後14日-6ヶ月の有効性は85.6% （95%CI 68.1-93.5%）であり、人工呼吸器を要するCOVID-19肺炎に対する2回接種後6ヶ月以降の有効性は91.6% （95%CI 37.3-98.9%）、3回接種後14日-6ヶ月の有効性は99.6% （95%CI 93.1-100.0%）であった（表4）。

考　察

本報告では、デルタ流行期〜オミクロン流行初期（BA.1/BA.2流行期）における呼吸不全を伴うCOVID-19肺炎および人工呼吸器を要するCOVID-19肺炎に対する予防効果を検討した。デルタ流行期においては、呼吸不全を伴うCOVID-19肺炎および人工呼吸器を要するCOVID-19肺炎に対して、ともに非常に高い有効性（点推定値:それぞれ96%、＞99%）を示した。

オミクロン流行初期においては、2回接種後6ヶ月以降で、呼吸不全を伴うCOVID-19肺炎に対しては低下したが（点推定値:42%）、人工呼吸器を要するCOVID-19肺炎に対しては高い有効性（点推定値:92%）であった（ともに信頼区間が広く解釈に注意が必要）。また、ブースター（3回目）接種により、呼吸不全を伴うCOVID-19肺炎および人工呼吸器を要するCOVID-19肺炎に対して、ともに有効性が高まった（点推定値:それぞれ86%、＞99%）。

諸外国においては、入院予防効果を検討した研究結果が数多く報告されている^14-15。国内で承認されているワクチンにおいて、デルタ流行期には、一貫して高い重症化予防効果が示されてきた¹⁴。しかし、オミクロン流行期においては、2回接種およびブースター接種において、50-100%と幅のある重症化予防効果が報告されている¹⁵。本報告においては、COVID-19重症肺炎により特異的なアウトカム（転帰）である酸素需要を伴う症例や人工呼吸器を要する症例に限定して解析を行うことで、より確度の高い推定を目指した¹⁶。オミクロン流行期においては、入院患者で偶発的に新型コロナウイルス感染者が増えており、入院予防効果では有効性を過小評価しうるため、この考慮は特に重要となる。

本報告では、デルタ流行期における2回接種の高い重症化予防効果、オミクロン流行初期における3回接種の高い重症化予防効果が示された。2023年5月からCOVID-19の感染症法上の位置づけは5類感染症へ移行するが、今後も、有効性や安全性等のエビデンスに基づいて新型コロナワクチンの接種戦略を検討することが重要となる。

制　限

本調査および報告においては少なくとも以下の制限がある。まず、1つ目に交絡因子、誤分類等の観察研究の通常のバイアスの影響を否定できない。2つ目の制限として、上述の通り、ワクチンの最終接種日が不明の者（10.9%）は本解析では除外している。ただし、最終接種日不明症例も含む接種回数別の解析を行ったところ、類似の結果であった。3つ目の制限として、今回の調査では、ワクチンの製造会社ごとの有効性は評価していない。4つ目の制限として、本研究では陽性例についてウイルスゲノム解析を実施していない。ただし、デルタ流行期、オミクロン流行初期における解析であり大部分はそれぞれデルタ、BA.1/BA.2への感染であったとの想定のもとで実施している。5つ目の制限として、サンプルサイズの制約から、一部の推定では有効率の信頼区間が広いため、点推定値の解釈には注意が必要である。なお、人工呼吸器を要する症例と呼吸不全の対照群を比較した調整オッズ比は、点推計値が過大評価されている可能性（sparse data bias）があるが、この二群におけるワクチン接種歴の分布は大きく異なっていた。6つ目の制限として、3回接種の中長期的な重症化予防効果、4回接種およびオミクロン対応2価ワクチンの重症化予防効果は検討しておらず、これらは今後の検討課題である。

本調査および報告は以下の研究資金を利用して行われた:

参考文献

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2. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021;384(5):403-416. doi:10.1056/NEJMoa2035389
3. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2021;397(10269):99-111. doi:10.1016/S0140-6736(20)32661-1
4. 新城ら．新型コロナワクチンの有効性を検討した症例対照研究の暫定報告（第一報）．国立感染症研究所．https://www.niid.go.jp/niid/ja/2019-ncov/2484-idsc/10614-covid19-55.html
5. 新城ら．新型コロナワクチンの有効性を検討した症例対照研究の暫定報告（第二報）：デルタ株流行期における有効性．国立感染症研究所．https://www.niid.go.jp/niid/ja/2019-ncov/2484-idsc/10757-covid19-61.html
6. 新城ら．新型コロナワクチンの有効性を検討した症例対照研究の暫定報告（第三報）：オミクロン株流行期における有効性．国立感染症研究所．https://www.niid.go.jp/niid/ja/2019-ncov/2484-idsc/10966-covid19-71.html
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8. 新城ら．新型コロナワクチンの有効性を検討した症例対照研究の暫定報告（第四報）：オミクロン株（BA.1/BA.2およびBA.5）流行期における有効性．国立感染症研究所．https://www.niid.go.jp/niid/ja/2019-ncov/2484-idsc/11405-covid19-999.html
9. 新城ら．新型コロナワクチンの有効性を検討した症例対照研究の暫定報告（第五報）：オミクロン対応2価ワクチンの有効性．国立感染症研究所．https://www.niid.go.jp/niid/ja/2019-ncov/2484-idsc/11688-covid19-9999.html
10. Arashiro T, Arima Y, Kuramochi J, et al. Importance of considering high-risk behaviours in COVID-19 vaccine effectiveness estimates with observational studies. Euro Surveill. 2023;28(4):2300034. doi:10.2807/1560-7917.ES.2023.28.4.2300034
11. Arashiro T, Arima Y, Kuramochi J, et al. Effectiveness of BA.1- and BA.4/BA.5-containing bivalent COVID-19 mRNA vaccines against symptomatic SARS-CoV-2 infection during the BA.5-dominant period in Japan. Open Forum Infect Dis. doi:10.1093/ofid/ofad240 (Editor’s Choice)
12. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020;584(7821):430-436.
13. Clift AK, Coupland CAC, Keogh RH, et al. Living risk prediction algorithm (QCOVID) for risk of hospital admission and mortality from coronavirus 19 in adults: national derivation and validation cohort study. BMJ. 2020;371:m3731. Published 2020 Oct 20. doi:10.1136/bmj.m3731
14. International Vaccine Access Center (IVAC), Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. VIEW-hub: COVID-19 data, vaccine effectiveness studies. https://view-hub.org/covid-19/effectiveness-studies.
15. Feikin DR, Higdon MM, Abu-Raddad LJ, et al. Duration of effectiveness of vaccines against SARS-CoV-2 infection and COVID-19 disease: results of a systematic review and meta-regression. Lancet. 2022;399(10328):924-944.
16. World Health Organization. Evaluation of COVID-19 vaccine effectiveness in a changing landscape of COVID-19 epidemiology and vaccination: interim guidance, 1 October 2022: second addendum to Evaluation of COVID-19 vaccine effectiveness: interim guidance. https://apps.who.int/iris/handle/10665/363344