国立感染症研究所

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A bivalent outer membrane vesicle-based intranasal vaccine to prevent infection of periodontopathic bacteria

Ryoma Nakao, Satoru Hirayama, Takehiro Yamaguchi, Hidenobu Senpuku, Hideki Hasegawa, Tadaki Suzuki, Yukihiro Akeda, Makoto Ohnishi.

 Vaccine, 2023 Jun 9; S0264-410X(23)00619-9. doi: 10.1016/j.vaccine.2023.05.058

歯周病の制圧は、有史以来人類の願いである。本論文では、歯周病原細菌P. gingivalis (Pg) とA. actinomycetemcomitans (Aa) が放出する外膜小胞 (OMVs) による経鼻ワクチンの効果と安全性について、マウスモデル等で検討を行なった。Pg OMVsはAa OMVsと較べ内毒素活性・免疫誘導活性が弱く単体ではワクチンとして機能しないが、Pg とAaの両方のOMVs (二価ワクチン) を経鼻投与することで、両菌に対する特異的な血清IgGと唾液IgAが強く誘導された。口腔感染実験では、二価ワクチンを投与するとPgとAaの口腔内菌数は有意に減少した。また、二価ワクチンのマウス脳内攻撃による中枢神経系毒性は認められなかった。二価OMVsワクチンの経鼻投与で口腔からPg やAaを排除できる可能性が示された。

本研究はJSPS、AMEDの支援を受けて実施された。

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Saturation time of exposure interval for cross-neutralization response to SARS-CoV-2: implications for vaccine dose interval

Sho Miyamoto, Yudai Kuroda, Takayuki Kanno, Akira Ueno, Nozomi Shiwa-Sudo, Naoko Iwata-Yoshikawa, Yusuke Sakai, Noriyo Nagata, Takeshi Arashiro, Akira Ainai, Saya Moriyama, Noriko Kishida, Shinji Watanabe, Kiyoko Nojima, Yohei Seki, Takuo Mizukami, Hideki Hasegawa, Hideki Ebihara, Shuetsu Fukushi, Yoshimasa Takahashi, Maeda Ken, Tadaki Suzuki.

 iScience. 2023 Apr 106694.

免疫逃避能の高いSARS-CoV-2オミクロン系統への中和抗体を誘導するためには十分なワクチン接種間隔が必要である。しかしながら、2回目から3回目ワクチン(ブースター)接種の間隔は世界保健機関(WHO)で4〜6ヶ月と推奨されているものの、科学的な裏付けは限定されている。私達は2回ワクチン接種後から感染までの曝露間隔が多様なブレークスルー感染者(ワクチン接種後感染者)血清を用いて、交差中和反応の誘導に必要な時間を推定した。曝露間隔が異なるオミクロン流行前と流行期ブレークスルー感染者血清の中和抗体価を用いて交差中和反応の上昇と飽和に至る時間を推定した。

オミクロン系統に対する交差中和反応の飽和には2回ワクチン接種後から2〜4ヶ月の間隔が必要であると推定され、その日数は祖先株から抗原性が遠い系統ほど延長した。様々なSARS-CoV-2オミクロン系統を中和する交差中和反応を最大化するためには、2回目から3回目のワクチン接種間隔を4ヶ月以上とすることが重要であると示唆された。

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Dose-sparing effect of Sabin-derived inactivated polio vaccine produced in Japan by intradermal injection device for rats

Eriko Itoh, Sakiko Shimizu, Yasushi Ami, Yoichiro Iwase, and Yuichi Someya

 Biologicals, Vol. 82, 2023.

世界的に不活化ポリオワクチンの接種がなされるようになり、ワクチンの不足が懸念されている。不活化ポリオワクチンは通常筋肉内もしくは皮下に接種されるが、強毒株由来不活化ポリオワクチン(ソークワクチン)の皮内接種の検討により、1回の接種用量を1/5に削減することが実証されており、ワクチン不足への対策のひとつとなりうる。本研究では、セービン株由来不活化ポリオワクチンについて、皮内接種により同様の効果が認められるか、ラットを用いて検証した。皮内接種はテルモ株式会社が開発した皮内注射デバイス、イムサイスをラット用に改造した専用デバイスを用いた。セービン株由来不活化ポリオワクチンの1ヒト用量を筋肉内に接種する群と1/5ヒト用量を接種した群とを比較したところ、同等の中和抗体価を得たことから、セービン株由来不活化ポリオワクチンにおいてもソークワクチンと同様に、皮内接種により1/5量まで投与量を削減することができることが示された。

本研究はテルモ株式会社との共同研究契約に基づき実施された。

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Non-Omicron breakthrough infection with higher viral load and longer vaccination-infection interval improves SARS-CoV-2 BA.4/5 neutralization

Sho Miyamoto, Takeshi Arashiro, Akira Ueno, Takayuki Kanno, Shinji Saito, Harutaka Katano, Shun Iida, Akira Ainai, Seiya Ozono, Takuya Hemmi, Yuichiro Hirata, Saya Moriyama, Ryutaro Kotaki, Hitomi Kinoshita, Souichi Yamada, Masaharu Shinkai, Shuetsu Fukushi, Yoshimasa Takahashi, Tadaki Suzuki.

 iScience. 2023 Feb 17;26(2):105969.

COVID-19症例におけるSARS-CoV-2オミクロンなどの変異ウイルスに対する免疫応答は、ワクチン接種や感染の有無など様々な要因に影響される。既存の免疫力を有するCOVID-19症例におけるSARS-CoV-2に対する中和活性の向上の要因を解明することは、オミクロンなどの抗原性の異なる変異ウイルスに対する幅広い中和抗体を誘導するブースターワクチンの改良に役立つ。

本研究により、ブレークスルー感染後のオミクロンに対する血清中和活性の大きさと幅は、主に上気道ウイルス量とワクチン接種から感染のインターバルによって誘導されることが明らかとなった。抗原性の離れたオミクロンBA.5亜系統までカバーする広い血清中和活性は、高ウイルス量かつ長いインターバルの症例で観察された。抗原地図を描くことで、変異ウイルスに対する中和の幅を広げる上で,インターバルが重要な役割を担っていることを明らかにした.この成果は、変異ウイルスに対する耐性を持つブースターワクチンの開発において、抗原設計と同様に投与間隔の最適化が重要であることを示している。

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A highly immunogenic vaccine platform against encapsulated pathogens using chimeric probiotic Escherichia coli membrane vesicles

Nakao R, Kobayashi H, Iwabuchi Y, Kawahara K, Hirayama S, Ramstedt M, Sasaki Y, Kataoka M, Akeda Y, Ohnishi M.

 NPJ Vaccines, Nov 26;7(1):153, 2022

感染症に対するワクチンは、年齢や疾病の有無を問わず安全に投与でき (安全性)、かつ防御免疫を付与できる (ワクチン効果) ことが望ましい。本論文では、プロバイオティクスが放出するナノ粒子である膜小胞 (MVs)を活用した新しいワクチン法を報告した。遺伝子組換え技術により、病原体を覆う莢膜抗原をプロバイオティクス大腸菌MVsの最外層に発現させたワクチンを作製した。このキメラ型MVsの特長として、熱に対する高い安定性、長期にわたる免疫誘導能力、さらに高齢個体においても強力に免疫を付与できることが明らかとなった。既存の感染症、また将来起こりうる感染症への備えとして、当該 MVsワクチンのプラットフォームの活用が期待される。

本研究はJSPS、AMEDの支援を受けて実施された。

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Neutralization of Hepatitis B Virus with Vaccine-Escape Mutations by Hepatitis B Vaccine with Large-HBs Antigen.

Ayaka Washizaki, Asako Murayama, Megumi Murata, Tomoko Kiyohara, Keigo Yato, Norie Yamada, Hussein Hassan Aly, Tomohisa Tanaka, Kohji Moriishi, Hironori Nishitsuji, Kunitada Shimotohno, Yasumasa Goh, Ken J. Ishii, Hiroshi Yotsuyanagi, Masamichi Muramatsu, Koji Ishii, Yoshimasa Takahashi, Ryosuke Suzuki, Hirofumi Akari, Takanobu Kato.

 Nature Communications. (2022) 13:5207.

現在、国内ではS-HBs抗原を用いたHBワクチンが使用されている。このワクチンは感染中和抗体の誘導が可能であり、副反応の少ない優れたワクチンであるが、感染中和エピトープに特定の変異を持つHBV株では、このワクチンでは感染阻止できないものがあることが知られている。そこで、HBVの感染レセプターへの結合領域を持つL-HBs抗原を用いて新規HBワクチンを開発した。霊長類モデルを用いた接種実験により、このワクチンではHBVのレセプターへの結合領域内のエピトープに対する抗体が誘導された。さらに従来のHBワクチンでは感染阻止が難しいワクチンエスケープ変異株についても感染阻止が可能であった。この新規HBワクチンを現行のHBワクチンと併せて使用することにより、従来のHBワクチンのみでは対応できない多くのHBV株に対する感染予防が期待できる。

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Env-independent protection of intrarectal SIV challenge by vaccine induction of Gag/Vif-specific CD8+ T cells but not CD4+ T cells

Ishii H, Terahara K, Nomura T, Okazaki M, Yamamoto H, Shu T, Sakawaki H, Miura T, Watkins DI, Matano T.

 Mol. Ther. 30: 2048-2057, 2022

ワクチン抗原至適化はHIVワクチン開発において重要であり、HIVの優先的な感染標的であるHIV特異的CD4陽性T細胞の誘導を抑制することは有望な戦略の一つである。本研究では、SIV Gag・Vifを標的とする特異的CD4陽性T細胞を誘導せずに特異的CD8陽性T細胞を選択的に誘導する新規抗原(TC11)を発現するワクチンについて、動物モデルにおけるSIV経直腸感染防御効果を解析した。低用量SIV経直腸反復チャレンジ実験の結果、ワクチン接種群では12頭中8頭で感染が防御され、ワクチン非接種群と比べて有意な感染防御効果を示した。本研究成果は、多様性の高い表面抗原Envを用いないHIVワクチンで初めて粘膜感染防御効果を示したものであり、本抗原設計を活用したHIVワクチン開発の進展が期待される。

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Sendai virus particles carrying target virus glycoproteins for antibody induction

Ishii H, Nakamura-Hoshi M, Shu T, Matano T.

 Vaccine. 40: 2420-2431, 2022

ウイルス表面膜蛋白質を標的とした抗体誘導はワクチン開発における重要な戦略であるが、エンベロープウイルスによっては表面膜蛋白抗原構造を維持したワクチン設計が課題となる場合がある。本研究では、HIVおよびヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)由来の表面膜蛋白質(Env)を用いた新規抗原EnvFを構築し、EnvF抗原を搭載するセンダイウイルス(SeV)粒子ワクチンを開発した。EnvF抗原はSeV粒子に効率的に取り込まれるとともに、Env三量体構造を認識する抗HIV中和抗体により認識され、EnvFが三量体抗原標的を提示しうることを明らかにした。また、動物実験で、EnvF発現SeVおよびEnvF搭載SeV粒子の接種により抗Env抗体が効率的に誘導されることを明らかにし、本プラットフォームがウイルス感染症に対する抗体誘導ワクチン開発において有用であることを示した。

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Neutralizing-antibody-independent SARS-CoV-2 control correlated with intranasal-vaccine-induced CD8+ T cell responses

Ishii H, Nomura T, Yamamoto H, Nishizawa M, Hau TTT, Harada S, Seki S, Nakamura-Hoshi M, Okazaki M, Daigen S, Kawana-Tachikawa A, Nagata N, Iwata-Yoshikawa N, Shiwa N, Suzuki T, Park ES, Maeda K, Onodera T, Takahashi Y, Kusano K, Shimazaki R, Suzaki Y, Ami Y, Matano T.

 Cell Rep. Med. 3: 100520, 2022

現行の新型コロナワクチンは、スパイク抗原(S)に対する中和抗体反応誘導を目的とするものであるが、中和抗体抵抗性S変異株の出現によりワクチン有効性が半減することが問題となっている。T細胞誘導効果も期待されているが、その感染制御効果は明らかとなっていなかった。本研究では、動物実験にて、S以外の抗原(N、M、E)を発現する経鼻ワクチンの新型コロナウイルス感染制御効果を解析した。その結果、ワクチン接種群では、経鼻チャレンジ後の鼻咽頭ぬぐい液中ウイルス量が有意に低下し、その感染制御効果はワクチン誘導CD8陽性T細胞反応と相関することが明らかとなった。本研究成果は、ワクチン誘導CD8陽性T細胞の新型コロナウイルス感染制御効果を初めて示すものであり、S変異株に対するワクチン開発に結びつくことが期待される。

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A lethal mouse model for evaluating vaccine-associated enhanced respiratory disease during SARS-CoV-2 infection

Iwata-Yoshikawa N, Shiwa N, Sekizuka T, Sano K, Ainai A, Hemmi T, Kataoka M, Kuroda M, Hasegawa H, Suzuki T, Nagata N

 Science Advances Volume 8, Issue 1, January 2022

COVID-19のワクチン開発における安全上の懸念の1つに「ワクチン関連呼吸器疾患増強現象」が挙げられますが、これは感染動物モデルにおいて好酸球性の免疫病理として特徴付けられており、Th2に偏った免疫応答と感染防御に不十分な中和抗体誘導に起因するとされています。今回研究グループは、SARS-CoV-2マウス継代株を用いて、感染動物モデルを確立し、新規ワクチンの有効性とワクチン関連呼吸器疾患増強現象のリスクを検証するための新しい評価系を開発いたしました。近交系マウスを用いるこの評価系の利点としては、免疫から感染に至る一連の宿主応答に関するTh1/Th2バランス等の免疫学的評価、SARS-CoV-2抗原特異的抗体価と中和抗体価等の評価を容易にし、さらに、感染後の疾患増強のリスク評価が可能となったことが挙げられます。よって、この感染動物モデルは現在までに進められてきたCOVID-19ワクチン開発において、その設計思想が正しいことを証明するだけでなく、さらには安全性の高い次世代COVID-19ワクチン開発や新規治療法開発、COVID-19の病態を理解する上で新しい知見をもたらすことが期待されます。

本研究は、AMEDの研究支援を受けて実施いたしました。

Copyright 1998 National Institute of Infectious Diseases, Japan

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