Ligand recognition by the lipid transfer domain of human OSBP is important for enterovirus replication

Jun Kobayashi, Minetaro Arita, Shota Sakai, Hirotatsu Kojima, Miki Senda, Toshiya Senda, Kentaro Hanada and Ryuichi Kato

ACS Infectious Diseases, In Press
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.2c00108

エンテロウイルスの複製には、宿主細胞のタンパク質PI4KBとOSBPが必要とされます。今回、国立感染症研究所ウイルス第二部第二室と高エネルギー加速器研究機構構造生物学研究センターとの共同研究により、ヒトOSBPの脂質輸送に関与する領域のX線結晶構造解析による立体構造の決定に成功しました。さらにOSBP阻害剤T-00127-HEV2との相互作用に必要とされるアミノ酸残基を同定し、OSBPの新規活性解析法の開発に成功しました。これまでにT-00127-HEV2を含めて幾つかのOSBP阻害剤が報告されていますが、今回得られたOSBPタンパク質の構造を基にして、効果的な活性を示す抗ウイルス薬の開発が進むことが期待されます。

Induction of neutralizing antibodies against hepatitis C virus by a subviral particle-based DNA vaccine

Keigo Yato, Mami Matsuda, Noriyuki Watanabe, Koichi Watashi, Hideki Aizaki, Takanobu Kato, Koji Tamura, Takaji Wakita, Masamichi Muramatsu, and Ryosuke Suzuki

Antiviral Research Vol. 199, 105266. 2022.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354222000341

C型肝炎に有効な治療薬が開発されたが、ウイルス感染を予防するワクチンは未だ開発途上である。我々はこれまでの研究で、日本脳炎ウイルス様粒子上にC型肝炎ウイルス(HCV)の中和エピトープを提示させる事に成功している。本研究では粒子上に提示可能な新たな部位を同定し、提示させるエピトープ数を増やすとともに、この技術を利用したDNA免疫によるHCV中和抗体誘導能をマウスで検証した。粒子上に提示するエピトープ数を増やす事により、DNAを免疫したマウスの血清はHCVに対してより強い中和活性を示した。一方で日本脳炎ウイルスに対する中和活性は減弱した。本研究により、フラビウイルス粒子を利用したエピトープ挿入DNAワクチンの、新たなワクチンモダリティとしての可能性が示された。

本研究は、AMEDの研究支援を受け実施した。

Distinct immune cell dynamics correlate with the immunogenicity and reactogenicity of SARS-CoV-2 mRNA vaccine

Takano T, Morikawa K, Adachi Y, Kabasawa K, Sax N, Moriyama S, Sun L, Isogawa M, Nishiyama A, Onodera T, Terahara K, Tonouchi K, Nishimura M, Tomii K, Yamashita K, Matsumura T, Shinkai M, Takahashi Y

Cell Reports Medicine. 2022 Apr 21. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100631.
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(22)00156-2

SARS-CoV-2 mRNAワクチンの２回接種は、強力なSARS-CoV-2中和抗体を誘導する一方で、副反応が比較的高頻度に発生する。

本研究では、92人のワクチン接種者に高次元の免疫プロファイリングを適用し、中和抗体価、副反応の重症度、またはその両方と相関する6つのワクチン誘導性免疫ダイナミクスを特定した。ナチュラルキラー（NK）細胞/単球サブセット（CD16+ NK細胞、CD56high NK細胞、Non-classical monocyte）、樹状細胞（DC）サブセット（DC3、CD11c- AS-DC）、NKT様細胞の初期ダイナミクスは、それぞれ中和抗体価、副反応の重症度、あるいはその両方に対して相関を示した。中和抗体価や副反応と相関した細胞は、共通してIFN-γ誘導性ケモカインの上昇と関連していた。一方で、ケモカイン受容体であるCCR2とCXCR3は、中和抗体価と相関した細胞ではワクチン誘導的に発現増強されたが、副反応と相関した細胞では恒常的に発現していたことから、それぞれ異なる様式で発現調節されていることが示された。本免疫データは、免疫原性を高めつつ副反応を低減させるためのワクチン戦略の構築に寄与することが期待される。

本研究はAMEDの支援を受けて実施されました。

Activities of endogenous APOBEC3s and uracil-DNA-glycosylase affect the hypermutation frequency of hepatitis B virus cccDNA

Kitamura K, Fukano K, Que L, Li Y, Wakae K, Muramatsu M.

J Gen Virol. 2022; 103: 001732
https://doi.org/10.1099/jgv.0.001732

抗ウイルス因子APOBEC3タンパク質群は、ウイルスゲノムにC-to-Uの変異を導入することが知られている。DNAウイルスであるB型肝炎ウイルスは、感染した細胞の核内でcccDNAと呼ばれる環状DNAを形成し、これがウイルス複製の基点となっている。本研究では、肝細胞へのインターフェロンγ刺激によってAPOBEC3タンパク質群が発現上昇し、cccDNAのウイルス複製能を低下させるほど高頻度の変異を誘導していること、しかし一方で、細胞の持つDNA修復因子UNGがこの変異を除去していることを、培養細胞を用いた実験系で明らかにした。肝細胞内での両者のバランスが、ウイルスゲノム遺伝情報の破壊あるいは多様性に影響する可能性が示唆された。

本研究はAMED、JSPS及び武田科学振興財団の研究助成を受けて実施された。