Potential Anti-Mpox Virus Activity of Atovaquone, Mefloquine, and Molnupiravir, and Their Potential Use as Treatments

Akazawa D^a, Ohashi H^a, Hishiki T^b, Morita T^b, Iwanami S^c, Kim KS^c, Jeong YD^c, Park ES, Kataoka M, Shionoya K, Mifune J, Tsuchimoto K, Ojima S, Azam AH, Nakajima S, Park H, Yoshikawa T, Shimojima M, Kiga K, Iwami S, Maeda K, Suzuki T, Ebihara H, Takahashi Y, Watashi K (^abcequally contributed)

The Journal of Infectious Diseases
Mar 9 (2023) Online ahead of print
doi: 10.1093/infdis/jiad058

2022年5月に国際的アウトブレイクが発生したエムポックスに対しては、国内で承認された治療薬が存在しない。本研究では抗ウイルス・抗真菌・抗寄生虫／原虫薬を含む132種の既承認薬のエムポックスウイルスへの効果を感染細胞系で検証し、経口投与可能な高活性化合物3種を見出した。メフロキンはウイルスの細胞侵入を、アトバコンおよびモルヌピラビルはウイルス複製を阻害すると考えられた。これらの抗ウイルス活性と、既知の臨床薬物動態、感染患者の血中ウイルス量情報を基にした数理モデル解析より、特にアトバコンが最も臨床で抗ウイルス効果が期待できると推定された。アトバコンは核酸生合成酵素であるDHODHの活性を阻害することで抗ウイルス活性を示すと示唆された。本研究成果はエムポックス治療薬創出に有用な知見を提供するものである。

Identification of IMP Dehydrogenase as a Potential Target for Anti-Mpox Virus Agents

Hishiki T^#, Morita T^#, Akazawa D^$, Ohashi H^$, Park ES, Kataoka M, Mifune J, Shionoya K, Tsuchimoto K, Ojima S, Azam AH, Nakajima S, Kawahara M, Yoshikawa T, Shimojima M, Kiga K, Maeda K, Suzuki T, Ebihara H, Takahashi Y, Watashi K (^#$equally contributed)

Microbiology Spectrum (in press)
doi: 10.1128/spectrum.00566-23.

エムポックスウイルス（MPXV）感染細胞実験でのスクリーニングから、Gemcitabine、Trifluridine、Mycophenolic acidなどの化合物が抗MPXV活性を有することが明らかとなった。Mycophenolic acidが阻害するのはMPXVの細胞侵入後の過程であり、その標的分子の一つであるIMP dehydrogenase（IMPDH）およびこれが制御するプリン生合成経路がMPXV複製に必要であることを見出した。IMPDHを阻害する化合物はいずれも抗MPXV活性を示し、その中にはMycophenolic acidよりも明らかに強い抗ウイルス活性をもつものが見出されたことより、今後IMPDHは抗MPXV薬開発の有効な創薬標的となる可能性が示唆された。

Monitoring Enteroviruses and SARS-CoV-2 in Wastewater Using the Polio Environmental Surveillance System in Japan

Kazuhiro Kitakawa , Kouichi Kitamura , Hiromu Yoshida

Applied and Environmental Microbiology, 89, e01853-22, 2023
https://doi.org/10.1128/aem.01853-22

世界ポリオ根絶計画の一環として、下水等からウイルスを検出するポリオ環境水サーベイランスが国内外で実施されています。ポリオが根絶されている日本ではポリオウイルス以外のエンテロウイルスが毎年検出されてきました。このサーベイランスシステムを活用し下水中新型コロナウイルスRNAの検出も行った結果、(1) COVID-19パンデミック後のエンテロウイルス関連疾患の減少と同時期に下水中エンテロウイルスの検出頻度も大きく減少し、(2) 下水中新型コロナウイルスRNA量と地域のCOVID-19新規陽性者数との間に相関が見られ、既存のポリオ環境水サーベイランスシステムが下水中エンテロウイルス及び新型コロナウイルスの監視に活用しうることが示されました。

本研究は、厚労省科研費、AMEDの研究支援を受け実施しました。

Establishment of Vero cell lines persistently harboring a yellow fever virus 17D subgenomic replicon

Kyoko Saito, Kentaro Shimasaki, Masayoshi Fukasawa, Ryosuke Suzuki, Yuko Okemoto-Nakamura, Kaoru Katoh, Tomohiko Takasaki, Kentaro Hanada

Virus Research Volume 322, December 2022, 198935.
https://doi.org/10.1016/j.virusres.2022.198935

黄熱は、黄熱ウイルス（YFV）が引き起こす蚊媒介性感染症で、有効なワクチンがありますが、特異的な治療薬はありません。私達は、YFV（17D株）のゲノムRNA上の構造遺伝子を蛍光タンパク質の遺伝子に置換したレプリコンを作製してサル腎由来Vero 細胞に導入し、レプリコンが持続的に複製される‘レプリコン細胞’を樹立しました。この細胞では、蛍光強度でレプリコン複製の度合を知ることが可能で、実際に、YFV増殖を阻害する薬剤によって、レプリコン細胞の蛍光が低下することが確認されました。また、レプリコン細胞とYFV感染細胞における複製タンパク質および複製中間体・二本鎖RNAの分布は類似していました。以上の結果は、レプリコン複製が感染細胞のゲノム複製を模倣していることを示しており、レプリコン細胞は抗YFV薬や宿主因子の探索に有用であると考えられました。

本研究はJSPS、AMED等の支援を受け、感染研・産総研・神奈川衛研が行いました。