＜速報＞2013/14シーズンに札幌市で検出された抗インフルエンザ薬耐性A(H1N1)pdm09ウイルス

2013/14シーズン当初の日本国内におけるインフルエンザウイルスの検出は、A(H3N2)の割合が最も多く、次いでA(H1N1)pdm09、B型ウイルスの順となっている。札幌市では12月27日までにA(H3N2)ウイルス13株、A(H1N1)pdm09ウイルス５株、B型ウイルス１株が分離されている。A(H1N1)pdm09ウイルスの抗インフルエンザ薬耐性株サーベイランスにおいて、札幌市で検出されたA(H1N1)pdm09ウイルスがいずれもNA蛋白にH275Y耐性変異をもち、オセルタミビル（商品名タミフル）およびペラミビル（商品名ラピアクタ）に耐性を示すことが確認されたので報告する¹⁾。

日本国内におけるインフルエンザウイルスの抗インフルエンザ薬耐性株サーベイランスは、国立感染症研究所（感染研）と全国の地方衛生研究所が共同で実施している。2013/14シーズンに札幌市の患者から分離されたA(H1N1)pdm09ウイルス５株について、札幌市衛生研究所において遺伝子解析による薬剤耐性マーカーの1次スクリーニングを行ったところ、５株すべてがH275Y変異をもつことが明らかになった。そこで、引き続き感染研においてオセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル（商品名リレンザ）およびラニナミビル（商品名イナビル）に対する薬剤感受性試験を実施した。その結果、H275Y変異をもつ5株はいずれもオセルタミビルおよびペラミビルに対して耐性を示すことが確認された。一方、ザナミビルおよびラニナミビルに対しては感受性を保持していた。

一方、11月中旬に札幌市内の病院で、健康成人の重症インフルエンザ症例の発生があり、国立病院機構仙台医療センターでの患者臨床検体の検査によってA(H1N1)pdm09ウイルスの遺伝子が検出された²⁾（http://www.niid.go.jp/niid/ja/flu-m/flu-iasrs/4216-pr4073.html 参照）。そこで、このウイルスRNAについて、感染研において遺伝子塩基配列の解析を行った結果、札幌市衛生研究所で分離された５株と同様にH275Y変異をもつことが明らかになった。

2013/14シーズンに札幌市で検出されたオセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルス計６株は、４例が10歳以下の小児、２例が成人から検出された。いずれも散発例であり、各々の患者の間での直接の感染伝播は無かったと判断された。しかし、６株のウイルスのHA遺伝子およびNA遺伝子の塩基配列はほぼ同じであり、同一の耐性ウイルスが札幌市内で伝播されている可能性が高い。６名の患者は検体採取前に抗インフルエンザ薬の投与を受けておらず、薬剤により患者の体内で耐性ウイルスが選択された可能性は否定される。日本国内における薬剤未投与例からの耐性ウイルスの検出率はシーズンごとに増加傾向にあり、海外の状況も同様である³⁾。一方、札幌市以外の北海道内においては、今シーズンにこれまで検出されている９検体のすべてはA(H3N2)ウイルスであり、A(H1N1)pdm09ウイルスは検出されていない。

米国においては、2013/14シーズン（第51週まで）に768株のA(H1N1)pdm09ウイルスが解析され、10株（1.3%）のオセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルスが検出されている^4）。その大半は、ルイジアナ州で検出されており、ルイジアナ州におけるA(H1N1)pdm09耐性ウイルスの検出率は57％となっている。また、ルイジアナ州および隣接するミシシッピ州で検出された５株のオセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルスのうち、少なくとも４例は薬剤未投与例であったことが確認されている。遺伝子配列からは、札幌市の耐性ウイルスはルイジアナ州の耐性ウイルスとは区別される。

2007/08シーズンヨーロッパで出現したオセルタミビル耐性のソ連型A(H1N1)ウイルスは、2008/09シーズンには世界中に拡がり、日本でも耐性株がほぼ100%を占めて大きな問題となった。一般に、H275Y変異をもつオセルタミビル耐性ウイルスは、野生型の感受性ウイルスに比べてウイルスの安定性・適応性が低く、伝播・生存には不利だと考えられてきた。しかし、世界中に拡がったオセルタミビル耐性ソ連型A(H1N1)ウイルスのNA蛋白には、H275Y変異に加えて、新たにR222QとV234Mの２つの変異が起こっており、さらにHA蛋白にはT82K、K141EおよびR189Kの３つの変異が加わっていた。その結果、ウイルスの安定性や適応性が保持されて、野生株である感受性ウイルスを凌駕する結果になったと考えられている^5,6)。一方、A(H1N1)pdm09ウイルスについては、NA蛋白のV241I、N369KおよびN386Sの３つの変異がH275Y変異ウイルスの安定化に寄与することが報告されている⁷⁾。今シーズンにおける米国ルイジアナ州の耐性ウイルスは、この３つの変異のうちV241IおよびN369Kの２つのみもっていた。これに対して、札幌市の耐性ウイルス６株のすべては、V241IとN369Kの２つに加えて、N386K変異をもっていた。386番目のアミノ酸のKがSと同様にH275Y変異ウイルスの安定化に寄与するかどうかは現時点では不明であるが、その可能性は否定できない。

NA蛋白にH275Y変異をもつインフルエンザウイルスに関しては、オセルタミビルの臨床効果の低下が、特に小児において顕著に認められることが報告されている^8,9,10)。また、ペラミビルの作用機序はオセルタミビルと同様であり、オセルタミビル耐性ウイルスはペラミビルに対して交叉耐性を示すことが報告されている^11,12)。しかし、作用機序の異なるザナミビルとラニナミビルには交叉耐性を示さない。A(H1N1)pdm09ウイルスについては、日本国内で使用されている４種類の抗インフルエンザ薬のすべてに耐性を示す変異ウイルスは、これまでに１例も報告されていない。今回の札幌市の耐性ウイルスについても、オセルタミビルとペラミビルに対する感受性は500倍以上低下していたが、ザナミビルとラニナミビルに対する感受性は低下していなかった。地域における耐性ウイルスの検出状況を考慮し、臨床経過から薬剤耐性が疑われる場合には、交叉耐性を示さない薬剤を使用することを考慮すべきであろう。

オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビルは研究用試薬を購入し、ラニナミビルは第一三共株式会社から研究用に提供を受けた。