国立感染症研究所

第四室

ようこそ、血液・安全性研究部 第4室のHPへ。当研究室では、生物学的製剤(ワクチン類及び血液製剤)の安全性に関わる国家検定・検査 (異常毒性否定試験・発熱試験) を行っております。また、既存の安全性試験法の改良及び新しい安全性試験法の研究・開発を行っています。特に、ワクチンの安全性の向上を目指して、ワクチン接種後の生体反応 (特に遺伝子発現)を応用して、バイオマーカーを用いた新規安全性試験法の開発を行っております。また、血液製剤 (アルブミン製剤)の製剤担当室として、血液製剤の安全性向上に関する基礎研究、特に高感度で迅速な病原体核酸試験法(NAT)の開発等を行っています。一方、iPSなどの再生医療や細胞治療の発展に伴い、それらの安全性に関しても検討しておく必要が在ります。特に、将来の基盤技術となる可能性として、体外での造血システムの確立が重要になってきます。そこで、造血機構に関しても様々な角度から研究を行っております。また、HTLV-1感染によって引き起こされる成人T細胞白血病 (ATL) の基礎的研究、とりわけATL癌細胞とその微小環境に関する研究や、感染防止法の開発として、抗HTLV-1ヒト免疫グロブリン製剤の基礎・開発研究を行っております。

 

メンバー

メンバー

 

室      長:水 上 拓 郎

主任研究官:前 山 順 一

研 究 員:佐 々 木 永 太

研 究 員:平 館 裕 希

非常勤職員:古 畑 啓 子
 

過去に在籍していたメンバー    

 

栗 林 和 華 子 (千葉大学医学部 博士課程へ進学)
益 見 厚 子 (青森大学薬学部薬学科教授)
平 松 竜 司 (大阪府立母子保険総合医療センター)
滝 澤 和 也 ((独) 放射線医学総合研究所緊急被ばく医療研究センター)
倉 光 球(血液・安全性研究部 第1室へ移動)
百 瀬 暖 佳 (血液・安全性研究部 第2室 へ異動)
狭 間 俊 介 (シスメックス株式会社)
山 崎 淳 平 (北海道大学 獣医学研究科 獣医学専攻 診断治療学講座)
大 坪 寛 子 (厚生労働省)
中 島 龍 生 (日本パーカーライジング広島)
正 田 桃 子、土 田 和 歌 子、望 月 雅 子、鶴 原 百 香  他

 

業務内容

血液製剤やワクチンなどの生物学的製剤の多くは、人やその他の生物に由来するものを原料としており、保健衛生上特別の注意を要するものに定められ、その有効性や安全性には充分な管理が求められています。当室ではこれら生物学的製剤の安全性に関する試験 (異常毒性否定試験・発熱試験)を行っています。またアルブミン製剤の担当室として、製剤の品質の管理等を行っております。

研究内容

1. System Vaccinologyを応用したワクチン新規安全性試験法の開発systemvaccinology

 

ワクチンの安全性評価は、動物に接種した後にみられる生体変化(体重減少、体温変動、病理等)を指標に行っています [1]。しかしながら、ワクチンによって誘導される毒性変化のメカニズムに関しては不明な点が多く残されていました。近年のトキシコゲノミクス分野の進展に伴い、医薬品等の毒性に関連する遺伝子群が明らかとなりつつあります。我々は、トキシコゲノミクスの技術をワクチンの安全性評価に応用すべく研究を進めています。
これまでに、百日せきワクチン [2]、インフルエンザワクチンや新型インフルエンザワクチン(H5N1) [3]、日本脳炎ワクチン[4]の毒性に応答して発現変動する遺伝子を同定しました。これらのマーカー遺伝子を活用し、新しいワクチンの安全性評価法の開発を行っています。また全てのバイオマーカー遺伝子の発現量を1チューブ内で測定可能な検出系を導入し [5]、迅速・簡便な安全性評価法の構築に取り組んでいます。このような遺伝子発現を応用した安全性試験法として、私たちは、System Vaccinologyに興味を持っております。
最近では、季節性インフルエンザワクチンの安全性試験としてSystem Vaccinologyの応用が可能である事を示しました [6]。また、新規製造法によるワクチンや、VLPタイプのワクチンの安全性評価にこれらのバイオマーカーが有用であることを示してきました [7]。
現在、System Vaccinologyを応用してアジュバントの安全性に関し評価可能か、厚生労働科学研究班 (石井健先生代表)の分担としてアジュバントデータベースの構築と協力してSystem Vaccinologyを応用したアジュバント安全性の評価法の開発を試みております [8]。

 

Selected Publications
1. Mizukami T, Masumi A, Momose H, Kuramitsu M, Takizawa K, Naito S,Maeyama J, Furuhata K, Tsuruhara M, Hamaguchi I, Yamaguchi K. An improved abnormal toxicity test by using reference vaccine-specific body weight curves and histopathological data for monitoring vaccine quality and safety in Japan. Biologicals. 2009; 37: 8-17.
2. Hamaguchi I, Imai J, Momose H, Kawamura M, Mizukami T, Kato H, Naito S, Maeyama J, Masumi A, Kuramitsu M, Takizawa K, Mochizuki M, Ochiai M, Yamamoto A, Horiuchi Y, Nomura N, Watanabe S, Yamaguchi K. Two vaccine toxicity-related genes Agp and Hpx could prove useful for pertussis vaccine safety control. Vaccine. 2007; 25: 3355-3364.
3. Mizukami T, Imai J, Hamaguchi I, Kawamura M, Momose H, Naito S, Maeyama J, Masumi A, Kuramitsu M, Takizawa K, Nomura N, Watanabe S, Yamaguchi K. Application of DNA microarray technology to influenza A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) vaccine safety evaluation. Vaccine. 2008; 26: 2270-83.
4. Momose H, Imai J, Hamaguchi I, Kawamura M, Mizukami T, Naito S, Masumi A, Maeyama J, Takizawa K, Kuramitsu M, Nomura N, Watanabe S, Yamaguchi K. Induction of indistinguishable gene expression patterns in rats by Vero cell-derived and mouse brain-derived Japanese encephalitis vaccines. Jpn J Infect Dis. 2010 Jan;63(1):25-30.
5. Hamaguchi I, Imai J, Momose H, Kawamura M, Mizukami T, Naito S, Maeyama J, Masumi A, Kuramitsu M, Takizawa K, Kato H, Mizutani T, Horiuchi Y, Nomura N, Watanabe S, Yamaguchi K. Application of quantitative gene expression analysis for pertussis vaccine safety control. Vaccine. 2008; 26: 4686-4696.
6. Mizukami T, Momose H, Kuramitsu M, Takizawa K, Araki K, Furuhata K, Ishii KJ, Hamaguchi I, Yamaguchi K. System vaccinology for the evaluation of influenza vaccine safety by multiplex gene detection of novel biomarkers in a preclinical study and batch release test. PLoS One. 2014 Jul 10;9(7):e101835.
7. Momose H, Mizukami T, Kuramitsu M, Takizawa K, Masumi A, Araki K, Furuhata K, Yamaguchi K, Hamaguchi I.Establishment of a new quality control and vaccine safety test for influenza vaccines and adjuvants using gene expression profiling. PLoS One. 24; 10:e0124392. 2015
8. Momose H, Mizukami T, Ochiai M, Hamaguchi I, Yamaguchi K. A new method for the evaluation of vaccine safety based on comprehensive gene expression analysis. J Biomed Biotechnol. 2010; 2010:361841. Review.

 

 

2. 細菌性ベクター及び粘膜アジュバンドを用いた新規予防・治療法の開発

ワクチン添加物、なかでもアジュバントの安全性評価の研究から発展し、現在は、新興・再興感染症に対する 予防治療のための、より安全でかつ有効なワクチンの開発を目指し、新規の免疫賦活法としてTLR系に作用する 粘膜アジュバントおよびBCG など細菌性ベクターを用いる方法を検討しています。

 

3. 多様な病原体を迅速に検出する核酸増幅試験法(NAT)の開発

血液製剤の安全性を担保するため、原料血漿におけるHIV、HCV、HBVをはじめ各種病原体の検査が行われてきました。しかし、グローバル化が進む現在では、新興・再興感染症の発生も含め、検出対象となる病原体が増加することも考えられます。近年ではWNV(ウエストナイルウイルス)やチクングニヤウイルスなどが発生し、輸血や臓器移植を介した感染例も認められ、早急な対応が必要となりました。このように新たに発生したウイルス等を検出する技術を開発する事は非常に重要です。新しい検査法は、簡便で検出感度が高く、さらに経済的であることも望まれます。現在我々は、アレイ技術を用い、最大20種のウイルスを簡便かつ高感度に検出する新規検出システムの研究開発を行っています。

Selected Publications
1. Takizawa K*, Nakashima T*, Mizukami T*, Kuramitsu M, Endoh D, Kawauchi S, Sasaki K, Momose H, Kiba Y, Mizutani T, Furuta RA, Yamaguchi K, Hamaguchi I. Degenerate polymerase chain reaction strategy with DNA microarray for detection of multiple and various subtypes of virus during blood screening. Transfusion. 2013; 53 (10 Pt 2): 2545-2555. *Equally First

 

4. 感染症と血液に関する基礎研究

血液製剤の特性、及び問題点を広い視野で的確に把握し、安全性評価を行うために、基礎的な血液に関する研究を行っています。 とりわけ新しい医療分野である再生医療、細胞治療に対応すべく、造血幹細胞の持つ様々な機能に関する研究を行っています。
また、感染症によって引き起こされる腫瘍、特にHTLV-1感染によって引き起こされる成人T細胞白血病についてその病態形成のメカニズムの解析を行っております。特に、ATL癌幹細胞[1,2]を中心とした顔幹細胞の動態[3]とそのニッチ(微小環境)の解析を通して新規治療法の開発を行っております。

antiHTLV   cancerstem   

Selected Publications
[感染症と癌・癌幹細胞]

1. Yamazaki J, Mizukami T, Takizawa K, Kuramitsu M, Momose H, Masumi A, Ami Y, Hasegawa H, Hall WW, Tsujimoto H, Hamaguchi I, Yamaguchi K. Identification of cancer stem cells in a Tax-transgenic (Tax-Tg) mouse model of adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood. 2009; 114: 2709-2720.
2. Kuribayashi W, Takizawa K, Sugata K, Kuramitsu M, Sasaki E, Hiradate Y, Furuhata K, Asada Y, Iwama A, Matsuoka M, Mizukami T*, Hamaguchi I *. Impact of the SCF signaling pathway on leukemia stem cell-mediated ATL initiation and progression in an HBZ transgenic mouse model, Oncotarget, in press, *Corresponding author
3. Tehranchi R, Woll PS, Anderson K, Buza-Vidas N, Mizukami T, Mead AJ, Astrand-Grundström I, Strömbeck B, Horvat A, Ferry H, Dhanda RS, Hast R, Rydén T, Vyas P, Göhring G, Schlegelberger B, Johansson B, Hellström-Lindberg E, List A, Nilsson L, Jacobsen SE. Persistent malignant stem cells in del(5q) myelodysplasia in remission. N Engl J Med. 2010 Sep 9;363(11):1025-37.
4. Kasama Y, Mizukami T, Kusunoki H, Peveling-Oberhag J, Nishito Y, Ozawa M, Kohara M, Mizuochi T, Tsukiyama-Kohara K.B-cell-intrinsic hepatitis C virus expression leads to B-cell-lymphomagenesis and induction of NF-κB signalling. PLoS One. 2014 Mar 20;9(3):e91373.
5. Masumi A, Ito M, Mochida K, Hamaguchi I, Mizukami T, Momose H, Kuramitsu M, Tsuruhara M, Takizawa K, Kato A, Yamaguchi K. Enhanced RIG-I expression is mediated by interferon regulatory factor-2 in peripheral blood B cells from hepatitis C virus-infected patients. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Jan 22;391(4):1623-8.

 

[造血]
1. Masumi A, Hamaguchi I, Kuramitsu M, Mizukami T, Takizawa K, Momose H, Naito S, Yamaguchi K. Interferon regulatory factor-2 induces megakaryopoiesis in mouse bone marrow hematopoietic cells. FEBS Lett. 2009; 583: 3493-3500.

2. Mizukami T, Kuramitsu M, Takizawa K, Momose H, Masumi A, Naito S, Iwama A, Ogawa T, Noce T, Hamaguchi I, Yamaguchi K. Identification of transcripts commonly expressed in both hematopoietic and germ-line stem cells. Stem Cells Dev. 2008; 17: 67-80.

3. Luc S, Luis TC, Boukarabila H, Macaulay IC, Buza-Vidas N, Bouriez-Jones T, Lutteropp M, Woll PS, Loughran SJ, Mead AJ, Hultquist A, Brown J, Mizukami T, Matsuoka S, Ferry H, Anderson K, Duarte S, Atkinson D, Soneji S, Domanski A, Farley A, Sanjuan-Pla A, Carella C, Patient R, de Bruijn M, Enver T, Nerlov C, Blackburn C, Godin I, Jacobsen SE. The earliest thymic T cell progenitors sustain B cell and myeloid lineage potential. Nat Immunol. 2012; 13: 412-419.

4. Kuramitsu M, Hamaguchi I, Takuo M, Masumi A, Momose H, Takizawa K, Mochizuki M, Naito S, Yamaguchi K. Deficient RPS19 protein production induces cell cycle arrest in erythroid progenitor cells. Br J Haematol. 2008; 140: 348-359.

5. Kuramitsu M, Sato-Otsubo A, Morio T, Takagi M, Toki T, Terui K, Wang R, Kanno H, Ohga S, Ohara A, Kojima S, Kitoh T, Goi K, Kudo K, Matsubayashi T, Mizue N, Ozeki M, Masumi A, Momose H, Takizawa K, Mizukami T, Yamaguchi K, Ogawa S, Ito E, Hamaguchi I. Extensive gene deletions in Japanese patients with Diamond-Blackfan anemia. Blood. 2012; 119: 2376-2384.

 

研究業績

【原著論文(英文)】

 
    1. Impact of the SCF signaling pathway on leukemia stem cell-mediated ATL initiation and progression in an HBZ transgenic mouse model.
      6. Kuribayashi W, Takizawa K, Sugata K, Kuramitsu M, Sasaki E, Hiradate Y, Furuhata K, Asada Y, Iwama A, Matsuoka M, Mizukami T*, Hamaguchi I *.
      Oncotarget, in press, *Corresponding author

    2. Establishment of a new quality control and vaccine safety test for influenza vaccines and adjuvants using gene expression profiling.
      Momose H, Mizukami T, Kuramitsu M, Takizawa K, Masumi A, Araki K, Furuhata K, Yamaguchi K, Hamaguchi I.
      PLoS One. 24; 10: e0124392. 2015

    3. CpG oligodeoxynucleotides as mucosal adjuvants.as mucosal adjuvants.
      Iho S, Maeyama J, Suzuki F.
      Hum Vaccin Immunother. 11: 755-60 2015.

    4. System vaccinology for the evaluation of influenza vaccine safety by multiplex gene detection of novel biomarkers in a preclinical study and batch release test.
      Mizukami T, Momose H, Kuramitsu M, Takizawa K, Araki K, Furuhata K, Ishii KJ, Hamaguchi I, Yamaguchi K.
      PLoS One. 2014 Jul 10;9(7):e101835.
    5. B-cell-intrinsic hepatitis C virus expression leads to B-cell-lymphomagenesis and induction of NF-κB signalling.
      Kasama Y, Mizukami T, Kusunoki H, Peveling-Oberhag J, Nishito Y, Ozawa M, Kohara M, Mizuochi T, Tsukiyama-Kohara K.
      PLoS One. 2014 Mar 20;9(3):e91373.
    6. External mechanical cues trigger the establishment of the anterior-posterior axis in early mouse embryos.
      Hiramatsu R, Matsuoka T, Kimura-Yoshida C, Han SW, Mochida K, Adachi T, Takayama S, Matsuo I.
      Dev Cell. 2013; 27(2):131-144.
    7. Heterogeneity in sexual bipotentiality and plasticity of granulosa cells in developing mouse ovaries.
      Harikae K, Miura K, Shinomura M, Matoba S, Hiramatsu R, Tsunekawa N, Kanai-Azuma M, Kurohmaru M, Morohashi K, Kanai Y.
      J Cell Sci. 2013; 126 (Pt 13): 2834-2844.
    8. A palindromic CpG-containing phosphodiester oligodeoxynucleotide as a mucosal adjuvant stimulates plasmacytoid dendritic cell-mediated T(H)1 immunity.
      Maeyama J, Takatsuka H, Suzuki F, Kubota A, Horiguchi S, Komiya T, Shimada I, Murata E, Osawa Y, Kitagawa H, Matsuki T, Isaka M, Yamamoto S, Iho S.
      PLoS One. 2014 Feb 24;9(2):e88846.
    9. Degenerate polymerase chain reaction strategy with DNA microarray for detection of multiple and various subtypes of virus during blood screening.
      Takizawa K, Nakashima T, Mizukami T, Kuramitsu M, Endoh D, Kawauchi S, Sasaki K, Momose H, Kiba Y, Mizutani T, Furuta RA, Yamaguchi K, Hamaguchi I.
      Transfusion. 53(10 Pt 2):2545-2555, 2013

    10. Reactivation of immune responses against Mycobacterium tuberculosis by boosting with the CpG oligomer in aged mice primarily vaccinated with Mycobacterium bovis BCG.
      Taniguchi K, Takii T, Yamamoto S, Maeyama J, Iho S, Maruyama M, Iizuka N, Ozeki Y, Matsumoto S, Hasegawa T, Miyatake Y, Itoh S, Onozaki K.
      Immun Ageing. 2013 Jun 22;10(1):25. doi: 10.1186/1742-4933-10-25.

    11. The earliest thymic T cell progenitors sustain B cell and myeloid lineage potential.
      Luc S, Luis TC, Boukarabila H, Macaulay IC, Buza-Vidas N, Bouriez-Jones T, Lutteropp M, Woll PS, Loughran SJ, Mead AJ, Hultquist A, Brown J, Mizukami T, Matsuoka S, Ferry H, Anderson K, Duarte S, Atkinson D, Soneji S, Domanski A, Farley A, Sanjuan-Pla A, Carella C, Patient R, de Bruijn M, Enver T, Nerlov C, Blackburn C, Godin I, Jacobsen SE.
      Nat Immunol., 13: 412-419. 2012
    12. Extensive gene deletions in Japanese patients with Diamond-Blackfan anemia.
      Kuramitsu M, Sato-Otsubo A, Morio T, Takagi M,Toki T, Terui K, RuNan W, Kanno H, Ohga S,Ohara A, Kojima S, Kitoh T, Goi K, Kudo K, Matsubayashi T, Mizue N, Ozeki M, Masumi A, Momose H,Takizawa K, Mizukami T, Yamaguchi K, Ogawa S, Ito E, Hamaguchi I
      Blood, 119: 2376-84, 2012
    13. NS5A interacting proteins and progress in anti-hepatitis C virus research.
      Masumi A.
      Curr. Topics in Virology, Research Trend, Vol. 9, 2011
    14. HMGA1a is involved in specific splice site regulation of human immunodeficiency virus type 1.
      Tsuruno C, Ohe K, Kuramitsu M, Kohma T, Takahama Y, Hamaguchi Y, Hamaguchi I, Okuma K.
      Biochem Biophys Res Commun. 406:512-517, 2011

【著書・総説(英文)】

    1.  Interferon regulatory factor-2 regulates hematopoietic stem cells in mouse bone marrow, Advanced Hematopoietic Stem Cell
      Masumi A, Miyatake S, Kohno T, Matsuyama T
      91-112, In Tech Book, 2012
    2. Unique characteristics of palindromic CpG oligodeoxynucleotide.
      Iho S, Osawa Y, Takatsuka H, Maeyama J, Takauji R, Horiguchi S, Kitagawa H, Matsuki T and Yamamoto S.
      In : Takii T, Maeyama J, Yamamoto S, editors. BCG -Vaccine and Adjuvant-, Tokyo, JATA, 2011:157-176
    3. Mucosal adjuvants.
      Maeyama J.
      In : Takii T, Maeyama J, Yamamoto S, editors. BCG -Vaccine and Adjuvant-, Tokyo, JATA, 2011:177-192
    4. Histone acetyltransferases as regulators of nonhistone proteins: the role of interferon regulatory factor acetylation on gene transcription.
      Masumi A
      J Biomed Biotechnol, 2011:640610, 2011. review

 

【著書・総説,その他(和文)】

    1. 山口一成、水上拓郎、梅森清子: 血液製剤における病原体検査の現状 「医薬品の品質管理とウイルス安全性」(文光堂、2011年)p20-28
    2. 前山順一、山本三郎、核酸アジュバント: CpG-DNAの粘膜アジュバント効果「アジュバント開発研究の新展開」(シーエムシー出版、2011年) p132-142
    3. 滝澤和也、倉光球、浜口功: チップを利用した安全性試験「医薬品の品質管理とウイルス安全性」(文光堂、2011年)p256-265

 

学会活動

国内学会
日本血液学会、日本癌学会、日本免疫学会、日本細菌学会、日本ワクチン学会、日本薬学会、日本毒性学会、日本獣医学会他

国際学会
・American Society of Hematology (米国血液学会)
・International Society for Stem Cell Research (国際幹細胞学会)
・European Hematology Association (欧州血液学会)
・International Association of Retrovirology (国際レトロウイルス)

 

共同研究

 

国内の共同研究

ワクチン研究

・ 大阪大学免疫学フロンティア研究センター:石井健 教授
・ 大阪大学微生物病研究所 ワクチン動態プロジェクト 青枝大貴 特任准教授
・ (独)医薬基盤研究所 トキシコゲノミクス・インフォマティクスプロジェクト:山田弘教授

HTLV-1/ATL研究

・ 国立感染症研究所 感染病理部 長谷川 秀樹 部長
・ 東京大学新領域創成化学研究科メディカルゲノム専攻 渡邉 俊樹 教授
・ 東京大学大学院 新領域創成科学研究科メディカル情報生命専攻メディカルサイエンス講座 病態医療科学分野 内丸薫 教授
・ 京都大学ウイルス研究所附属ヒトレトロウイルス研究施設 松岡 雅雄 教授
・ 京都大学霊長類研究所・人類進化モデル研究センター 明里 宏文 教授
・ 東京理科大学薬学部 浅田 善久 教授
・ 日本赤十字社 中央血液研究所 センター長 佐竹 正博 先生
・ 帝京大学医学部解剖学教室 浅野安信 講師、田中秀幸 講師

造血研究

・ 熊本大学エイズ研究センター 岡田誠司教授
・ 千葉大学医学部 岩間厚志教授

病原体の核酸増幅検査法 (NAT)の開発

・日本パーカーライジング広島 中島龍生 研究員

安全性研究 (HBV次世代創薬)

・ライフサイエンス技術基盤研究センター微量シグナル制御技術開発特別ユニット 小嶋聡一先生
・国立感染症研究所 ウイルス2部 相崎英樹 室長
・東北大学大学院農学研究科・動物生殖科学分野 種村健太郎 教授
・理化学研究所 吉田化学遺伝学研究室 小川健司先生

 

海外との共同研究

HTLV-1/ATL研究

University College DublinWilliam Hall教授

血液研究

・University of Oxford・Karolinska Institutet:Professor Sten eirik Jacobsen

大学院生・研究生受け入れ
当研究室では提携大学 (東大・千葉大・理科大等)と連携して、大学院生 (修士課程~博士) 及び学部学生や、その他の研究機関・民間企業からの研究者の受け入れを積極的に行っております。当研究室で行っている研究に関し、興味が在り、是非参加してみたい方がいらっしゃいましたら何時でもご相談下さい。
連絡先:国立感染症研究所 血液・安全性研究部 第4室 室長 水上拓郎
電話:042-561-0771 Email: hsclab4 [at] gmail.com

 

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