国立感染症研究所

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HHV-6B感染症に対するワクチン開発

(IASR Vol.41 p216-218: 2020年12月号)

はじめに

 ヒトヘルペスウイルス6B (HHV-6B)は, 日本ではほぼすべての人が生後半年~2歳頃までの乳幼児期に初感染するウイルスであり, その後も生涯にわたって体内に潜伏感染し続ける性質を持つ。HHV-6Bの初感染は発熱を伴う突発性発疹を引き起こすことが知られている。また日本での小児急性脳炎・脳症のうち, 年間100例ほどはHHV-6Bが原因であるとされている1)。HHV-6Bによる脳炎・脳症の発症メカニズムはいまだ不明であるため, いつ, どの乳幼児がその危険に晒されるかは予測不可能であり, その極めて高い感染率から日本ではすべての乳幼児が潜在的なリスク下にあると言える。したがってHHV-6B感染症に対するワクチンの開発は急務であって, 出生後, 早期のワクチン接種によって, HHV-6B感染症を予防することが望ましいと考える。

ウイルス学的知見に基づくサブユニットワクチンの開発

 我々の研究室では, HHV-6Bのウイルスエンベロープに発現する4種の糖タンパク質からなるglycoprotein H(gH)/gL/gQ1/gQ2複合体を見出し, その複合体が, 活性化されたT細胞の表面に発現するCD134(別名OX40)(宿主レセプター)を認識することで, ウイルスが細胞に侵入し, 感染することを発見した(図12,3)。gH/gL/gQ1/gQ2複合体に対する抗体は実際にin vitroでHHV-6Bの感染を阻害する中和活性を示すことから, gH/gL/gQ1/gQ2複合体とCD134間の相互作用は感染の鍵であり, また免疫系にとっては感染阻害のための標的である。そこで, 我々は遺伝子組換え技術によってHHV-6B gH/gL/gQ1/gQ2複合体を作製し, 抗原としてアジュバントとともに接種するサブユニットワクチンを考えた4)。アジュバントとしてその有効性と安全性が長年の実績によって証明されている水酸化アルミニウムとHHV-6Bの抗原を混合してマウスに接種した実験では, gH/gL/gQ1/gQ2複合体に対する抗体の誘導が確認され, またそれらの抗体がHHV-6Bに対する中和活性を持つことが示された。さらにアジュバントとしてオリゴ核酸D35とその送達を補助する陽電荷脂質DOTAPを加えることによって, より強く中和抗体が誘導され, gH/gL/gQ1/gQ2複合体に対するT細胞応答も示された。このことはアジュバントの選択により細胞性免疫の誘導も可能であることを示唆する。

HHV-6B感染動物モデルでの有効性の実証

 HHV-6B感染症に対するワクチンの開発において大きなボトルネックであると言えるのは, その感染動物モデルの欠如であった。HHV-6Bはヒトにのみ感染するため, マウスなどの小動物を用いた感染実験ができない。ワクチンの開発においては動物を用いたin vivoでの有効性の解析は必要不可欠であり, ワクチン自体の開発と同時に評価系である感染動物モデルの開発が求められていた。そこで用いられたのが, 免疫不全マウスにヒト造血幹細胞を接種し, ヒト免疫細胞を生着させることで作製された免疫細胞ヒト化マウスである。HHV-6Bの感染には, ヒトT細胞が十分に増加した上で, 活性化されていることが重要であるという上述のウイルス学的知見に基づき, ヒト細胞の追加接種によって免疫系を活性化させる方法を考案した5)。この免疫細胞ヒト化マウスの体内では, HHV-6Bが感染し増殖することができるため, ワクチン効果の評価に用いることができる。実際にgH/gL/gQ1/gQ2複合体抗原とアジュバントを混合して接種したマウスから得られた血清を用いて, HHV-6Bの感染抑止効果を調べた実験では(図2A), この血清をヒト化マウスに事前接種してHHV-6Bを感染させた場合, 陰性対照血清の場合と比べて, 明らかに感染が抑えられていた(図2B)。これはワクチンによってgH/gL/gQ1/gQ2複合体に対する抗体を誘導できれば, ヒト化マウスの体内でHHV-6B感染を抑えることができることを示す重要な結果である。

まとめ

 このたび世界初の試みとして実施されたHHV-6B感染症に対するワクチンの研究開発では, gH/gL/gQ1/gQ2複合体を抗原としたサブユニットワクチンがその候補として有望であることが示された。またヒト化マウスを応用したHHV-6B感染動物モデルの確立によって, ワクチン等のin vivoでの評価系が利用可能になったことは, HHV-6B感染症への対処法の開発において大きな前進であると言える。今後, 乳幼児を対象としたワクチンとしての実用化に向けた臨床研究へと進めていくことが期待されるとともに, 適切なアジュバントと組み合わせることで, 造血幹細胞移植患者でのHHV-6B再活性化による脳炎の発症といったHHV-6Bを原因とする様々な疾患に対するワクチンとしての応用も期待される。

 

参考文献
  1. 森島恒雄, ウイルス 59: 59-66, 2009
  2. Mori, et al., J Virol 77(4): 2452-2458, 2003
  3. Tang, et al., Proc Natl Acad Sci USA 110(22): 9096-9099, 2013
  4. Wang, et al., PLoS Pathog 16(7): e1008609, 2020
  5. Wang, et al., J Virol 94(6): e01851-19, 2020

神戸大学大学院医学研究科附属感染症センター臨床ウイルス学分野   
 西村光広 森 康子

 

 

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