国立感染症研究所

ここでは、学術雑誌に掲載された感染研の研究者の論文や報道等のあった研究成果の要約を公開することで、感染研が行っている研究業務を紹介していきます。

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An efficient trans complementation system for in vivo replication of defective poliovirus mutants

Minetaro Arita

J Virol, 2024, https://doi.org/10.1128/jvi.00523-24

ポリオウイルスが細胞に感染すると、1本の大きなウイルスタンパク質が作られます。この大きなウイルスタンパク質から機能を持った個々のウイルスタンパク質が切り出されて、ウイルスの複製を行います。しかし、ウイルスタンパク質の一部に欠陥があり、複製できないポリオウイルス変異体が、外から供給されるウイルスタンパク質を用いて複製できるかという点については、長年結論が出ていませんでした。今回の研究により、ウイルスゲノムRNAの複製を行うポリメラーゼ(ウイルスタンパク質3D)の活性は、外から与えることができてポリオウイルスの複製を効率よくレスキューすることが明らかにされました。興味深いことに、ポリメラーゼ本体ではなく、ポリメラーゼを含む前駆体ウイルスタンパク質(ウイルスタンパク質3CD)がこの活性に必要なこと、また一部のウイルスタンパク質は外から与えられたプロテアーゼでは切り出されないこともわかりました。ポリオウイルスはエンテロウイルスと頻繁に組換えを起こすことが知られており、今回得られた知見はポリオウイルスの複製やウイルス間の組換えの機構の解明につながることが期待されます。

本研究は、AEMD(課題番号:JP23fk0108627)およびJSPS(課題番号:JP22K07107)の支援を受けて行われました。

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vaccine-2024-02
Prophylactic vaccination inducing anti-Env antibodies can result in protection against HTLV-1 challenge in macaques

Nakamura-Hoshi M, Hiroshi I, Nomura T, Nishizawa M, Hau TTT, Kuse N, Okazaki M, Ainai A, Suzuki T, Hasegawa H, Yoshida T, Yonemitsu K, Suzaki Y, Ami Y, Yamamoto H, Matano T

 Mol Ther, Epub (11:S1525-0016(24)00323-X, 2024).

HTLV-1感染拡大抑制は、近年、国内外の重要課題とされ、ワクチン開発が求められている。HTLV-1はcell-cell感染により伝播するため、抗体による感染防御が可能かどうかが問題であった。本研究は、カニクイサルHTLV-1チャレンジモデルを用い、抗Env抗体誘導ワクチンの感染防御効果を明らかにした。ワクチン接種群10頭のうち、抗HTLV-1中和抗体誘導の認められた8頭のみで、チャレンジ後、感染が防御され、プロウイルスが検出されなかった。このうち5頭でCD8涸渇実験を行ったところ、3頭ではプロウイルス出現や抗HTLV-1抗体上昇が検出されず、機能的にsterlileな感染防御効果が示された。本結果は、予防HTLV-1ワクチン開発における抗Env抗体誘導戦略の合理性を示すものである。

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bac 2024 04
Multimodal inhibitory effect of matcha on Porphyromonas gingivalis

Nakao R, Takatsuka A, Mandokoro K, Narisawa N, Ikeda T, Takai H, Ogata Y.

Microbiology Spectrum.
DOI: https://doi.org/10.1128/spectrum. 03426-23 0:e03426-23.

歯周病は、日本人が歯を喪失する最大の原因となっており、新たな予防および治療法の開発が望まれている。本論文において、抹茶は歯周病原細菌Porphyromonas gingivalisの菌体表層の正常な構造と機能を喪失させる効果と、同菌のFimA線毛に作用して菌同士を凝集させる効果を有することが明らかとなった。また、抹茶に含まれる増殖阻害活性等を示す主要なカテキン類が同定された。さらに、アズレン、麦茶、抹茶の含嗽による歯周病に対する効果を調べた所、抹茶で含嗽を行った患者のみが、介入前と比べてP. gingivalisの菌数を有意に減少させて、4〜5 mmの深さの歯周ポケットを改善させる傾向を認めた。以上より、抹茶の多面的な抗菌活性に立脚した新しい歯周病の制御手段の確立が期待される。

本研究は、抹茶と健康研究会及びJSPSの支援を受けて実施された。

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Mucosal adjuvanticity and mucosal booster effect of colibactin-depleted probiotic Escherichia coli membrane vesicles

Uchiyama H, Kudo T, Yamaguchi T, Obana N, Watanabe K, Abe K, Miyazaki H, Toyofuku M, Nomura N, Akeda Y, Nakao R.

 Human Vaccines & Immunotherapeutics.
2024 Dec 31;20(1):2337987.
doi: 10.1080/21645515.2024.2337987. Epub 2024 Apr 24.

細菌が産生する膜小胞を活用した新たなワクチンの開発に向けて、細菌由来毒素コリバクチン (Clb)を産生しないプロバイオティックス大腸菌株を作製した。Clb産生、非産生株の培養上清から回収した膜小胞をマウス鼻腔に投与したところ、Clbを含む膜小胞と比べClbの無い膜小胞のアジュバント活性は高かった。また、異種抗原を発現するClb非産生株を作製後、膜小胞を回収して皮下へ初回投与後、同じ膜小胞による皮下または経鼻でのブースター効果について検討した。その結果、2, 3回目も皮下投与した場合と比べ、2, 3回目に経鼻投与すると血中の抗原特異的IgG産生は同程度だが、血中と粘膜面での抗原特異的IgA産生は増強した。以上より、皮下と経鼻のルートを組み合わせることで膜小胞ワクチンの効果が向上する可能性が示唆された。

本研究はJSPSの支援を受けて実施された。

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Identification and epidemiological study of an uncultured flavivirus from ticks using viral metagenomics and pseudoinfectious viral particles

Kobayashi D, Inoue Y, Suzuki R, Matsuda M, Shimoda H, Faizah AN, Kaku Y, Ishijima K, Kuroda Y, Tatemoto K, Virhuez-Mendoza M, Harada M, Nishino A, Inumaru M, Yonemitsu K, Kuwata R, Takano A, Watanabe M, Higa Y, Sawabe K, Maeda K, Isawa H.

Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), 121 (19) e2319400121

ウイルスを網羅的に検出する手法と感染性偽ウイルス粒子を用いた調査手法を組み合わせることによって、これまで詳しい研究が困難であった難培養性フラビウイルスの解析が可能となりました。
本研究では、今回発見された難培養性フラビウイルスであるサルヤマウイルスの遺伝子配列をもとに感染性偽ウイルス粒子を作製し、これを用いた血清疫学調査によって、本ウイルスが日本国内の広範囲で流行している可能性を示しました。
この方法を用いることによって、培養が難しい特性によって病原体としてこれまで認知されていなかったウイルスや、未知のウイルスの詳しい生態・疫学調査が可能になると思われます。

本研究はAMED・JST・厚労科研・科研費の支援を受けて山口大および岡山理科大との共同で実施されました。

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bac 2024 03
Individual Atg8 paralogs and a bacterial metabolite sequentially promote hierarchical CASM-xenophagy induction and transition

Chisato Sakuma, Sayaka Shizukuishi, Michinaga Ogawa, Yuko Honjo, Haruko Takeyama, Jun-Lin Guan, Jeffery Weiser, Miwa Sasai, Masahiro Yamamoto, Makoto Ohnishi & Yukihiro Akeda

Cell Reports 43, 114131, May 28, 2024
doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114131 (2024)

侵襲性肺炎球菌感染症の発症メカニズムの一つとして、鼻咽頭上皮細胞などの宿主細胞へ定着した肺炎球菌がエンドサイトーシス経路を利用して細胞内に侵入する経路がある。上皮細胞における自然免疫ではゼノファジーと呼ばれる2重膜からなる典型的なオートファジーと、conjugation of Atg8s to single membranes(CASM)と呼ばれる1重膜からなる非典型的なオートファジーが細胞内に侵入した細菌を排除している。これまでに、我々は、細胞内の肺炎球菌がCASMの惹起とその消失、それに続くゼノファジーの発動という3つのステップからなるユニークな多層的・階層的オートファジーを誘導することを報告している。

今回、我々は、オートファゴソーム形成の主要因子である6つのAtg8パラログ(LC3A/B/C/GBRP/GBRPL1/GATE16)のノックダウン、ノックアウト細胞における表現型を多面的に解析するオートファジーマトリクスを構築し、肺炎球菌が誘導する階層的オートファジーの分子機構について網羅的な解析を行った。その結果、機能的リダンダンシーが存在すると考えられてきた各Atg8パラログが肺炎球菌の感染時間に伴い異なる局在パターンを示すこと、LC3AとGBRPL1がCASM誘導に、GATE16がCASMの消失に、GBRPがゼノファジー誘導に、それぞれ関与することを見いだした。さらに、菌側の解析を行った結果、CASMの消失には肺炎球菌が宿主細胞内で産生するH2O2とその下流で働くCa2+シグナルが関与することも明らかとなり、host、pathogen両方の視点から階層的オートファジーの作動原理の一端が明らかとなった。

本研究はJSPS科研費の支援を受けて実施された。

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epi 2024 02
National genomic surveillance integrating standardized quantitative susceptibility testing clarifies antimicrobial resistance in Enterobacterales

Kayama S, Yahara K, Sugawara Y, Kawakami S, Kondo K, Zuo H, Kutsuno S, Kitamura N, Hirabayashi A, Kajihara T, Kurosu H, Yu L, Suzuki M, Hisatsune J, Sugai M

Nat Commun. 2023 Dec 5;14(1):8046.
doi: 10.1038/s41467-023-43516-4.

日本全国を対象とした薬剤耐性菌のサーベイランスとして厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業JANISがある。JANISは3,000以上の参加医療施設で分離された細菌の薬剤感受性データを集計しているが耐性菌の遺伝情報を得ることはできない。そこで、日本における薬剤耐性菌の実態をゲノムレベルで明らかにすることを目的として、JANISにリンクして耐性菌を収集する日本初の全国ゲノムサーベイランスを実施した。その結果、4,195株のゲノム情報と、統一規格にて再測定されたMIC値を公開した。この研究により、大腸菌、肺炎桿菌の第三世代セファロスポリン耐性メカニズムの完全な分類が可能となり、その過程で各blaCTX-MやAmpC β-ラクタマーゼを保有するプラスミドの特徴を明らかにした。また、3つの主要なカルバペネマーゼ遺伝子をコードする183個の完全長プラスミド塩基配列を解析し、レプリコンの種類、菌種の関係を明らかにすると共に、その地理的分布についての洞察が得られた。この研究は、抗菌薬耐性のより深い理解を得る上で今後の世界標準となる指標を示すと共に、薬剤耐性菌の脅威と戦うための戦略開発に貴重な情報を提供した。

本研究は、独立行政法人 日本医療研究開発機構(AMED)の「新興・再興感染症研究プログラム」(助成番号:JP23fk0108604)の支援を受けて実施された。

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Structural analyses of the GI.4 norovirus by cryo-electron microscopy and X-ray crystallography revealing binding sites for human monoclonal antibodies

Kimura-Someya T, Katsura K, Kato-Murayama M, Hosaka T, Uchikubo-Kamo T, Ihara K, Hanada K, Sato S, Murayama K, Kataoka M, Shirouzu M, Someya Y.

J. Virol., 98, 2024.

遺伝子型GI.4ノロウイルス特異的抗体CV-1A1とChiba株由来ウイルス様中空粒子(VLP)との複合体構造、GIの様々な遺伝子型に交叉反応する抗体CV-2F5とVP1タンパク質のPドメインとの複合体構造をそれぞれクライオ電子顕微鏡単粒子解析、X線結晶構造解析により決定した。CV-1A1はVLPを構成するVP1タンパク質のP2領域を、CV-2F5はP1領域を認識することが明らかになった。P2領域は遺伝子型間で変化に富むのに対し、P1領域は遺伝子型間で保存性が高く、これらの抗体の特異性が裏付けられた。CV-1A1はVLPのルイスb抗原結合を阻害し、抗体の一部領域がルイスb結合部位に入り込む構造解析結果と一致する。また、CV-2F5はVLPを破壊する特性が明らかになった。本研究の成果は構造情報に基づく創薬に貢献するものと期待している。

本研究はAMED(to TKS, TH, YS)およびAMED-BINDS(to MS)の支援により実施された。

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Loxapine inhibits replication of hepatitis A virus in vitro and in vivo by targeting viral protein 2C

Mami Matsuda, Asuka Hirai-Yuki, Osamu Kotani, Michiyo Kataoka, Xin Zheng, Daisuke Yamane, Masaru Yokoyama, Koji Ishii, Masamichi Muramatsu, and Ryosuke Suzuki

PLOS PATHOGENS 2024, 20(3): e1012091.

A型肝炎ウイルス(HAV)感染によって発症するA型肝炎は、開発途上国のみならず先進国においても流行し死者も出ていますが、現在HAV感染の治療に使える抗ウイルス薬はありません。我々は統合失調症の治療薬としてFDAに承認されているロキサピンがHAV複製の阻害剤であることを発見しました。HAVに対するロキサピンの効果はドーパミンD2受容体(抗精神病活性の標的)を介さずに、HAV 2Cタンパク質に直接作用する事が示唆されました。ロキサピンの抗HAV効果は培養細胞のみならず感染マウスモデルでも認められました。この研究成果はA型肝炎治療薬開発において有用な知見となることが期待されます。本研究は感染研、東京都医学研との共同研究で、厚労省、文科省、AMEDの研究支援を受け実施しました。

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bac 2024 02
Pneumococcal sialidase promotes bacterial survival by fine-turning of pneumolysin-mediated membrane disruption

Sayaka Shizukuishi, Michinaga Ogawa, Eisuke Kuroda, Shigeto Hamaguchi, Chisato Sakuma, Soichiro Kakuta, Isei Tanida, Yasuo Uchiyama, Yukihiro Akeda, Akihide Ryo & Makoto Ohnishi

Cell Reports 43, 113962 (2024)

肺炎球菌は主にヒトの鼻咽頭に常在し、小児や免疫力が低下した高齢者に対して敗血症や髄膜炎といった侵襲性肺炎球菌感染症を引き起こすことがある。その発症経路の一つとして、宿主細胞に侵入した菌が膜孔形成毒素Pneumolysin(Ply)によってエンドソーム膜を損傷させることでエンドサイトーシスによる殺菌を逃れ、血中や髄液へと移行する経路が明らかとなってきた。このようにPlyは肺炎球菌の宿主細胞内生存に必須の病原因子であるが、一方で、過度なエンドソーム損傷は宿主殺菌機構であるオートファジー誘導のきっかけとなる。したがって、肺炎球菌は宿主内生存のためにPlyの活性を適切に調節する必要がある。今回、我々は、Plyが膜に作用する際の足場となるシアル酸を肺炎球菌自身が産生するシアリダーゼNanAが刈り取ることで、肺炎球菌はPlyによる過度のエンドソーム膜損傷とそれに伴う菌の排除を回避していることを見いだした。本成果はシアリダーゼ阻害剤等による肺炎球菌の新規治療法開発に貢献することが期待される。

Copyright 1998 National Institute of Infectious Diseases, Japan

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