国立感染症研究所
2021年5月10日時点
（掲載日：2021/5/12)
要約
日本国内で報告されたVOC-202012/01症例の重症度に関して、サーベイランスデータを用いて暫定的評価を行った。VOC-202012/01群はN501Y-PCR検査陰性群と比べて届出時に重症であるリスクは1.40 倍（95％信頼区間：1.11-1.75）であった。一方、非VOC-202012/01群との比較では3月31日以前は1.22倍(1.00-1.48)、4月1日以降は0.88倍(0.79-0.98)であった。この違いは非VOC-202012/01群に含まれる未診断のVOC-202012/01症例が占める割合が経時的に上昇したことが理由であると考えられた。探索的に行った分析では40-64歳のリスク比が高かった。データの制約から本報告の結果のみからVOC-202012/01症例の重症度について結論することは困難であることから、引き続き海外の報告を参照するとともに、国内臨床データを用いた検証が必要である。
１．背景
従来株に比べて感染・伝播性や獲得免疫の効果に影響があるとされる新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の新規変異株が相次いで報告されている。これらの新規変異株はいずれも感染・伝播性に影響があるとされるN501Y変異を有する。2020年11月に英国南東部地域でSARS-CoV-2の新規変異株VOC-202012/01(lineage B.1.1.7)が報告されて以降、同株症例は同国内で急速に増加し、その後世界的に感染拡大を起こした。VOC-202012/01は従来株と比較して実効再生産数が43-90％高く[1,2]、また死亡リスクを55％上昇させるという報告がある[3]。しかし新規変異株症例の疫学的特性についてはまだ十分に解明されているとは言えない。英国ではVOC-202012/01が報告された当初に従来株に比べて小児の感染リスクが高い可能性が指摘され[4]、その後、英国公衆衛生庁の解析ではどの年代でもおしなべて2次感染率が上昇していることが報告された[5]。また南アフリカから最初に報告された501Y.V2株、日本においてブラジル渡航者から検出された501Y.V3株、フィリピンから報告されたP.3系統株は、N501Y変異に加えて免疫逃避との関連が指摘されているE484K変異を有しており、ワクチンの効果が減弱する可能性が指摘されている[6]。
日本では2020年12月25日に空港検疫で英国からの帰国者からVOC-202012/01が初めて検出された。さらに同年12月28日に南アフリカ共和国からの帰国者から501Y.V2が、2021年1月6日にブラジルから到着した渡航者4名から501Y.V3が、2月25日にフィリピンからの入国者からP.3が検出された。その後、国内ではVOC-202012/01症例が増加しており、SARS-CoV-2陽性例に占める割合が急速に上昇している[7]。
「日本国内で報告された新規変異株症例の疫学的分析（第1報）」（2021年4月5日公開）では2021年4月5日までに日本国内で確認された新規変異株症例の疫学データを分析し、VOC-202012/01症例は従来株に比べて実効再生産数が高いこと、年代別の感染リスクが異なる可能性があることを報告した[8]。本報告では第1報以降に報告された症例を含めて、VOC-202012/01症例の重症度について暫定的評価を行った。
２．方法
厚生労働省が2021年2月10日付で発出した通知により、新型コロナウイルス感染症の届出基準が改正され、発生届に「重症化のリスク因子となる疾患等の有無」の項目が含まれることになった[9]。本報告では、同年2月10日から5月6日までの期間に新型コロナウイルス感染者等情報把握・管理システム（HER-SYS）に登録された症例を対象として分析を行った。同期間に検疫で探知された症例は解析対象に含めなかった。
本報告の目的はVOC-202012/01症例と従来株症例の重症度を比較することである。SARS-CoV-2陽性症例の全例に対してウイルスゲノム解析あるいはN501Y-PCR検査が実施されているわけではないことから、以下のように症例を定義した。VOC-202012/01症例群は、ウイルスゲノム解析結果でVOC-202012/01と特定された症例およびN501Y-PCR検査陽性だがウイルスゲノム解析結果が確定していない症例と定義した（A群）。対照群は2つの群（B1とB2）を設定し、それぞれN501Y-PCR検査陰性と記録されている症例（B1群）とVOC-202012/01、501Y.V2、501Y.V3、N501Y-PCR検査陽性以外のすべての症例（B2群）と定義した。なおB2群にはB1群の症例が含まれる。
重症度をあらわすアウトカムとして、発生届に「肺炎像」「重篤な肺炎」「多臓器不全」「急性呼吸窮迫症候群」のいずれかが記録されているものを届出時重症と定義した。このデータは横断データであるが、症例は重症度に関わらずすべて届出がされているものと想定し届出時点のアウトカムの発生リスクを測定した。
重症化リスク因子は発生届の「重症化のリスク因子となる疾患等の有無」の情報を用いた。発生届に明確な用語の定義はないが、悪性腫瘍、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性腎臓病、高血圧、糖尿病、脂質異常症、肥満（BMI30 以上）、喫煙歴、その他が選択肢として挙げられている。解析に際しては重症化リスク因子の有無のみを表す2値変数とした。
最初に群ごとの症例の基本特性を記述した。群間の比較にはカイ二乗検定あるいはウィルコクソンの順位和検定を用いた。次にVOC-202012/01群と2つの対照群でアウトカムの発生リスクを比較した。解析にはポアソン回帰モデル（頑健標準誤差）を用いてリスク比と95％信頼区間を推定した[10]。あらかじめ選定した交絡因子として、性別、年齢、報告週、都道府県、重症化リスク因子の有無をモデルに組み入れた。非VOC-202012/01群（B2群）については対象期間の後半に未診断のVOC-202012/01症例が多く含まれると考えられることから、時期別（2月10日-3月31日、4月1日-5月6日）に層化してリスク比を推定した。さらに探索的分析として年齢群（0-39歳、40-64歳、65歳以上）別に層化してリスク比を推定した。
３．結果
2021年2月10日から同年5月6日までの期間に207,138例の国内感染例が報告された。このうち届出時死亡例（発生届上「感染症死亡者の死体」）10例を除く、207,128例を解析対象とした。207,128例のうちVOC-202012/01が2,585例、501Y.V2が20例、501Y.V3が67例、N501Y-PCR検査陽性だがウイルスゲノム確定していない症例が12,866例であった。また4,490例がN501Y-PCR検査陰性例として報告されていた。
表1にVOC-202012/01群、N501Y-PCR陰性群、非VOC-202012/01群の特性の比較を示す。VOC-202012/01群はN501Y-PCR陰性群と比べて男性の割合が高く、年齢が若く、地理的分布に差があり、4月1日以降の症例が占める割合が高く、重症化リスク因子を有する割合が低く、届出時有症状の割合が低かった。両群で届出時重症の割合に差はなかった。一方、VOC-202012/01群は非VOC-202012/01群と比べて男性の割合が高く、年齢が若く、地理的分布に差があり、4月1日以降の症例が占める割合が高く、届出時有症状の割合が高かった。届出時重症の割合は低かった。
表1．VOC-202012/01群、N501Y-PCR陰性群、非VOC-202012/01群の特性の比較
| 特性 | VOC-202012/01群（A群) N=15,451 | N501Y-PCR陰性群（B1群） N=4,490 | 非VOC-202012/01群*（B2群） N=191,590 | P値 A群 vs. B1群 | P値 A群 vs. B2群 |
| N (%) /中央値（第1四分位数, 第3四分位数 ） | N (%) /中央値（第1四分位数, 第3四分位数 ） | N (%) /中央値（第1四分位数, 第3四分位数 ） | |||
| 性別 | |||||
| 男性 | 8,424 (54.5) | 2,213 (49.3) | 102,329 (53.4) | <0.0001 | 0.008 |
| 女性 | 7,027 (45.5) | 2,277 (50.7) | 89,261 (46.6) | ||
| 年齢 | 36 (23, 53) | 47 (26, 67) | 41 (25, 59) | <0.0001 | <0.0001 |
| 年齢群 | |||||
| 0-5 | 477 (3.1) | 157 (3.5) | 4,264 (2.2) | <0.0001 | <0.0001 |
| 6-17 | 1,253 (8.1) | 382 (8.5) | 11,749 (6.1) | ||
| 18-39 | 6,731 (43.6) | 1,296 (28.9) | 75,168 (39.2) | ||
| 40-64 | 4,868 (31.5) | 1,392 (31) | 62,215 (32.5) | ||
| 65+ | 2,094 (13.6) | 1,256 (28) | 37,093 (19.4) | ||
| 不明 | 28 (0.2) | 7 (0.2) | 1,101 (0.6) | ||
| 地域 | |||||
| 北海道・東北 | 488 (3.2) | 356 (7.9) | 15,494 (8.1) | <0.0001 | <0.0001 |
| 関東 | 6,022 (39) | 1,506 (33.5) | 73,236 (38.2) | ||
| 中部 | 1,699 (11) | 938 (20.9) | 17,817 (9.3) | ||
| 関西 | 4,881 (31.6) | 925 (20.6) | 62,396 (32.6) | ||
| 中国四国 | 1,676 (10.8) | 380 (8.5) | 6,140 (3.2) | ||
| 九州・沖縄 | 685 (4.4) | 385 (8.6) | 16,501 (8.6) | ||
| 期間 | |||||
| 2月10日-3月31日 | 2,312 (15) | 2,610 (58.1) | 64,457 (33.6) | <0.0001 | <0.0001 |
| 4月1日-5月6日 | 13,139 (85) | 1,880 (41.9) | 127,133 (66.4) | ||
| 重症化リスク因子 | |||||
| なし | 15,114 (97.8) | 4,285 (95.4) | 187,224 (97.7) | <0.0001 | 0.4495 |
| あり | 337 (2.2) | 205 (4.6) | 4,366 (2.3) | ||
| 届け出時症状 | |||||
| なし | 12,622 (81.7) | 3,225 (71.8) | 159,006 (83) | <0.0001 | <0.0001 |
| あり | 2,829 (18.3) | 1,265 (28.2) | 32,584 (17) | ||
| 重症病型 | |||||
| なし | 14,976 (96.9) | 4,340 (96.7) | 184,357 (96.2) | 0.3933 | <0.0001 |
| あり | 475 (3.1) | 150 (3.3) | 7,233 (3.8) |
*B2群はN501Y-PCR陰性群（B1）の症例を含む。501Y.V2、501Y.V3症例は含まない。
表2に届出時重症をアウトカムとするリスク比を示す。交絡因子を補正後、VOC-202012/01群が届出時に重症であるリスクはN501Y-PCR陰性群と比べると1.40 倍（95％信頼区間：1.11-1.75）、非VOC-202012/01群と比べると0.96倍（0.87-1.05）であった。時期別に層別化すると、N501Y-PCR陰性群との比較では時期特異的リスク比に差はなかったが（test for interaction, p = 0.2414）、非VOC-202012/01群との比較では3月31日以前は1.22倍（1.00-1.48）、4月1日以降は0.88倍（0.79-0.98）と前者で高かった（test for interaction, p = 0.0009）。
探索的に年齢群別で層別化すると、VOC-202012/01群とN501Y-PCR陰性群の比較、3月31日以前の症例に限定したVOC-202012/01群（N=2,312）と非VOC-202012/01群（N=64,457）の比較のいずれにおいても40-64歳の年齢群特異的リスク比が高かった（図1）。
表2. VOC-202012/01群と対照群との届出時重症リスクの比較
|
VOC-202012/01群（A) vs. N501Y-PCR陰性群（B1） |
VOC-202012/01群（A) vs. 非VOC-202012/01群（B2） |
|||
|
補正前リスク比（95％信頼区間） |
補正後リスク比*（95％信頼区間） |
補正前リスク比（95％信頼区間） |
補正後リスク比*（95％信頼区間） |
|
|
全症例 |
0.92 (0.77-1.10) |
1.40 (1.11-1.75) |
0.81 (0.74-0.89) |
0.96 (0.87-1.05) |
|
時期別 |
||||
|
2月10日-3月31日 |
1.44 (1.08-1.91) |
1.56 (1.03-2.37) |
1.04 (0.85-1.26) |
1.22 (1.00-1.48) |
|
4月1日-5月6日 |
0.77 (0.60-0.99) |
1.19 (0.91-1.55) |
0.81 (0.73-0.90) |
0.88 (0.79-0.98) |
*交絡因子として、性別、年齢、報告週、都道府県、重症化リスク因子の有無をモデルに組み入れた。
図１．年齢群特異的リスク比
交絡因子として、性別、年齢、報告週、都道府県、重症化リスク因子の有無をモデルに組み入れた。VOC-202012/01群と非VOC-202012/01群の比較は2月10日から3月31日までの症例に限定して解析を行った。
４．考察
HER-SYSデータを用いた分析の結果、VOC-202012/01群はN501Y-PCR検査陰性群と比べて届出時に重症であるリスクは1.40 倍（95％信頼区間：1.11-1.75）であった。一方、非VOC-202012/01群との比較では3月31日以前は1.22倍(1.00-1.48)、4月1日以降は0.88倍(0.79-0.98)であった。探索的分析では40-64歳の年齢群特異的リスク比が高かった。
英国の大規模データベースを用いた観察研究では、VOC-202012/01症例は従来株と比較して死亡リスクが55％高かったという報告（総サンプルサイズ、N=1,146,534）[3]、あるいは64%高かったという報告（総サンプルサイズ、N=109,812）がある[11]。一方で比較的小規模の観察研究（総サンプルサイズ、N=341）では死亡リスクに差はなかったという報告がある[12]。欧州連合加盟7ヶ国で実施された観察研究では、VOC-202012/01症例は従来株と比較して入院リスクは1.7倍、集中治療室入室リスクは2.3倍であった（総サンプルサイズ、N=22,555）[13]。研究デザイン、データの特性、アウトカムの定義が異なることから、先行研究の結果と本報告の結果を直接的に比較することはできない。しかし、これらの結果は現時点ではVOC-202012/01症例の重症度が従来株と比較して高くなっていることを想定して感染対策および治療を行う必要があることを示している。
本報告の分析は受動的サーベイランス（passive surveillance）の一環で収集されたデータを利用したものであり、そのデータの特性と制約を踏まえて慎重に解釈を行う必要がある。対象期間中、新型コロナウイルス感染症と診断された症例のすべてについてウイルスゲノム解析あるいはN501Y-PCR検査が実施されたわけではない。全国で実施されているN501Y-PCR検査のスクリーニング頻度は2021年1月時点で約5-10％、4月時点で約30％であると推定される。本分析では、まずVOC-202012/01症例（ウイルスゲノム検査が実施されVOC-202012/01が確定したものおよびN501Y-PCRスクリーニング検査の結果が陽性であったもの、A群）とN501Y-PCR検査の結果が陰性であった症例（B1群）を比較した。その結果、前者の届出時重症リスクが高いことが観察された。しかし、N501Y-PCR検査の結果が陰性である場合のHER-SYSへの入力率は低く、本報告におけるN501Y-PCR検査陰性群の特性がすべてのN501Y-PCR検査陰性例の特性を必ずしも反映しているとは言えない。この選択バイアスの影響により観察された重症度の差は過大評価あるいは過小評価のいずれの可能性もあることに注意が必要である。一方で、この結果と対比することを目的として新規変異株と確定された症例以外のすべての症例を対照群（B2群）として同じ解析モデルを用いた比較を行った。この群については3月後半以降全国で急速にN501Y変異を有するウイルスへの置き換わりが進行したことから、実際には未診断のVOC-202012/01症例が多くを占めていると推測される[7]。この誤分類のためにこの群全体との比較の結果は真の差を過小評価することになり、実際に解析した結果で差は確認されなかった。そこで3月31日以前と4月1日以降とで層別化して解析を行ったところ、前者でVOC-202012/01群の届出時重症リスクが高かった。この結果は対象期間の前半では対照群に含まれる未診断のVOC-202012/01症例の割合が低く、後半は高いという理由で説明できるかもしれない。また対照群に多くのVOC-202012/01症例を含むと考えられる4月以降に限定した分析ではリスク比が1を下回った。これはN501Y-PCRスクリーニングの対象となった症例が相対的に軽症であり、3月以前に限定した分析で観察された重症度の差は過小評価である可能性を示唆する。以上のようにN501Y-PCR検査陰性群と非VOC-202012/01群という2つの対照群との比較はいずれも制約を含んでいるが、両者（非VOC-202012/01群については3月31日以前に限定したもの）で同様の傾向が観察されたことは、分析結果の妥当性を支持するかもしれない。
本報告の分析には上記に加えてさらにいくつかの制約がある。本分析では重症アウトカムとして発生届に記録された病型分類を用いた。これらは医師が診断した時点の情報であり、その後の経過に関する情報はない。そのため重症度を過小評価している可能性がある。重症化リスク因子は新たに発生届に含まれることになった項目であり、データの精度については十分に検証できていない。そこで解析モデルからこの変数を取り除いて感度分析を行ったが、いずれの結果にも影響がなかった。HER-SYSは入力の項目が多く、特に流行拡大期においてはそのデータの精度が低下する可能性がある。また自費検査で陽性になった場合には、届出に至らないケースがある。このため国内で発生する全症例の特性を反映しているわけではない。そして本報告は観察研究の特性上、その結果には残余交絡および未測定交絡が含まれる可能性がある。ウイルスの変異と病態の因果関係について議論することは本報告の範囲外である。
本報告では国内で報告されたVOC-202012/01症例の重症度に関して暫定的評価を行い、その結果、重症化リスクが従来株に比べて高くなっている可能性が示唆された。しかしデータの制約から本報告の結果のみから結論を導くことは困難である。引き続き海外の報告を参照するとともに、国内においては積極的疫学調査で収集されたデータや入院患者レジストリデータ等を用いた検証が必要である[14]。
参考文献
- Davies NG,et al. Estimated transmissibility and impact of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England. Science. 2021 Mar 3:eabg3055.
- Erik Volz, et al. Transmission of SARS-CoV-2 Lineage B.1.1.7 in England: Insights from linking epidemiological and genetic data. medRxiv 2020.12.30.20249034; doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.30.20249034
- Davies NG, et al. Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature. 2021 Mar 15.
- Mahase E. Covid-19: What have we learnt about the new variant in the UK? BMJ. 2020 Dec 23;371:m4944.
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- 国立感染症研究所「感染・伝播性の増加や抗原性の変化が懸念される 新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の新規変異株について （第8報）」https://www.niid.go.jp/niid/ja/diseases/ka/corona-virus/2019-ncov/2484-idsc/10280-covid19-41.html
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- 国立感染症研究所「日本国内で報告された新規変異株症例の疫学的分析（第１報）」https://www.niid.go.jp/niid/ja/diseases/ka/corona-virus/2019-ncov/2484-idsc/10279-covid19-40.html
- 厚生労働省「感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律第 12 条第１項 及び第 14 条第２項に基づく届出の基準等について（一部改正）」https://www.mhlw.go.jp/content/000737646.pdf
- Guangyong Zou. A Modified Poisson Regression Approach to Prospective Studies with Binary Data, American Journal of Epidemiology, Volume 159, Issue 7, 1 April 2004, Pages 702–706.
- Challen R, et al. Risk of mortality in patients infected with SARS-CoV-2 variant of concern 202012/1: matched cohort study. BMJ. 2021 Mar 9;372:n579.
- Frampton D, et al. Genomic characteristics and clinical effect of the emergent SARS-CoV-2 B.1.1.7 lineage in London, UK: a whole-genome sequencing and hospital-based cohort study. Lancet Infect Dis. 2021 Apr 12:S1473-3099(21)00170-5.
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- 国立感染症研究所、国立国際医療研究センター 「新型コロナウイルス感染症（新規変異株）の積極的疫学調査（第1報）」https://www.niid.go.jp/niid/ja/diseases/ka/corona-virus/2019-ncov/2488-idsc/iasr-news/10320-496p01.html
報告書作成：
国立感染症研究所 感染症疫学センター