日本脳炎ワクチンの歴史は, 1954年の生物学的製剤基準公布まで遡る。翌1955年よりワクチンの製造・販売が開始された。製造株は日本国内で分離された中山株が選定された。当初の製造過程は, 1）中山株を脳内接種したマウスの脳を乳剤化する, 2）脳乳剤を遠心処理により沈渣と上澄みに分離する, 3）上澄みにホルマリンを添加しウイルスを不活化する, 4）不活化液を緩衝液で希釈後, 充填するというものであり, 精製過程はほとんど無いに等しかった。その後, 硫酸プロタミンや活性炭末等による粗精製工程が組みこまれるようになり, 徐々に精製度が増していった。それに伴い製剤基準もより厳しい条件へと変更が繰り返された。さらにアルコール沈殿法や超遠心法, カラムクロマトグラフィー法などの高度な精製法が開発され, より精製度の高いワクチンへと改良された。開発当初から使用されてきた中山株であったが, 1980年代になると, その抗原性が野外分離株との間で乖離があること, さらに北京株の方がより多くの分離株に対し高い中和能を付与することが明らかとなった^1,2）。1988年にはワクチン製造株として, 中山株以外も選定可能となり, 日本国内では製造株が北京株に変更された。