外傷患者の血液培養で分離された新型カルバペネ　マーゼTMB-2 産生Acinetobacter soli

近年、グラム陰性菌におけるカルバペネム耐性の獲得が問題となっている。Acinetobacter 属菌の中で最も分離頻度が高いA. baumanniiでは、カルバペネム耐性はOXA 型カルバペネマーゼ産生によるものが多く、これらは時として院内でアウトブレイクを引き起こす¹⁾。一方、A. baumannii以外のAcinetobacter 属菌では、OXA 型カルバペネマーゼとは分子構造が全く異なるメタロ-β-ラクタマーゼ（MBL）を産生するものが多い。これまでにVIM 型やIMP 型、NDM 型などのMBL が、Acinetobacter nosocomialisやAcinetobacter pittiiなどでよく見出されている^2,3)。

2013年５月、土木工事用重機による外傷の治療のため愛知県内の総合病院に入院した60代の男性患者の血液培養によりAcinetobacter 属菌が分離された。病院検査室における薬剤感受性試験の結果、この菌株はカルバペネム系を含む多くの広域β-ラクタム系薬に耐性と判定された。各種の抗菌薬の最小発育阻止濃度（MIC, [μg/ml] ）を以下に示す。MEPM [＞4]、CTX [＞8]、CAZ [＞8]、CFPM [＞8]、CMZ [＞16]、SBT/ABPC [＞8]、PIPC [＞64]、TAZ/PIPC [64]、GM [1]、AMK [4]、CPFX [0.12]。代表的な抗菌薬のMICを、名古屋大学細菌学教室で再検査した結果、次のように判定された。MEPM [32]、IPM [8]、DRPM [32]、CTX [＞64]、CAZ [＞64]、AZT [64]。

以上から、本菌株はカルバペネマーゼ産生株であることが強く示唆され、PCRによるカルバペネマーゼ遺伝子の解析により、TMB-1 型カルバペネマーゼ遺伝子が「陽性」と判定された。さらに詳細にPCR産物の塩基配列を解析した結果、最近国内で新たに発見されたTMB-2カルバペネマーゼの遺伝子と一致した。rpoB⁴⁾およびgyrAの解析により、この菌株はAcinetobacter soliである可能性が強く示唆された。

この菌株が分離された医療機関では、初期の段階でこの菌株を検出し、適切な感染対策が取られたことから、院内での患者間伝播は発生していない。

TMB-1 カルバペネマーゼ遺伝子は、2012年にリビアのトリポリで分離されたAchromobacter xylosoxidansで最初に見出されたものである⁵⁾が、それ以降はまだ分離の報告が無い。TMB-2 カルバペネマーゼの遺伝子は、最近国内でAcinetobacter pittiiとAcinetobacter genospecies 14BJにおいて新たに発見されたものである⁶⁾。TMB-2 カルバペネマーゼは、TMB-1 カルバペネマーゼと比較すると228番目のセリンがプロリンに置換したものである。TMB-2 カルバペネマーゼ産生菌の分離はこの報告が３例目となるが、A. soli としては、世界で最初の分離例である。A. soli は、2007年に韓国の山岳の森林の土壌から最初に分離され、新しく認定されてAcinetobacter 属に追加された菌種である⁷⁾。外国では、複数の新生児の血流感染症の起因菌として分離されている⁸⁾。国内では最近、血液からIMP-1型カルバペネマーゼとOXA-58型カルバペネマーゼを同時に産生するカルバペネム耐性株の分離が報告され⁹⁾、専門家の間で関心事となっている。今回も血液からの分離であった。

Acinetobacter 属菌は、様々な環境に定着し易い特性を有している。またAcinetobacter 属菌が獲得した耐性遺伝子は、同属の他の菌種や他の属の菌種にも伝達されることが知られている。今後、Acinetobacter 属菌のみならず、他のブドウ糖非発酵菌や腸内細菌科の菌群にTMB型カルバペネマーゼ遺伝子が伝播拡散していく可能性があり、カルバペネム耐性菌や多剤耐性菌による感染症例では治療に困難をきたすことから、医療機関においては注意が必要である。このような耐性菌が分離された場合、遺伝子などの詳しい解析については、以下の事務連絡を参考に、国立感染症研究所細菌第二部（taiseikin［アットマーク］nih.go.jp）に相談いただきたい。

＊［アットマーク］は@に置き換えて送信してください。

厚生労働省 事務連絡 （平成25年３月22日）
http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou19/dl/130322.pdf

男性同性愛者間で感染した侵襲性髄膜炎菌感染症事例、2012年10月～2013年５月―ドイツ

侵襲性髄膜炎菌感染症（IMD）は稀だが重篤な疾患で、小児を中心に罹患を起こすが、年齢が上がるとともに重症化傾向がある。2013年７月２日までにドイツで報告された 208例（例年と大きな違いはない）中、ベルリンで報告された17例のうち３例の男性同性愛者（MSM）がＣ群髄膜炎菌（MenC）に罹患した。

髄膜炎菌の12の血清群のうちドイツではＢとＣが多く、年間のIMD 罹患率は2010～2012年まで平均して人口10万人当たり0.45、若年成人（20～29歳）では0.65。致死率は2012年で 9.3％、MenCは最も高く13％だった。ドイツでは2006年からMenCワクチンが１歳時に定期接種勧奨され、キャッチアップ接種も勧奨されているが具体的な接種促進策は行われていない。2010年の小学校入学時のMenCワクチンカバー率は53～90％と、州ごとにばらつきがある。勧奨されたワクチンについて接種費用は無償だが、それ以外で医師に処方される場合は有料での接種となる。

MSM 間の３例については、症例１は20代前半の男性で、悪寒、発熱および激しい腹痛を２月初旬に訴え入院したが、緊急腹部手術中に死亡した（入院の10時間以内）。血液培養からMenC陽性。発症前日には複数のゲイバーへ立ち寄っていた。症例２と症例３はいずれも20代なかばで、５月に同じゲイ向けナイトクラブに行き夜をともにした。２日後に症例２は発熱、嘔気、嘔吐、易刺激性、頸部硬直をきたし、入院のうえ集中治療室で加療された。生存こそしたものの、脳に不可逆な後遺症を残した。症例３は１日後に易刺激性、発熱、嘔気をきたしたが医療機関を受診しないまま自宅で翌日に死亡。解剖により敗血症性ショックとDIC による死亡と診断され、髄液からMenCを検出。喫煙およびゲイバー以外にリスク要因は見つからず、HIV 陽性の診断もなく、MenC予防接種歴もなかった。症例２と症例３の関連は想像できるが、症例１とこの２例との関連は不明で、過去にMSM 間での流行が見られたパリやニューヨークとの関連も不明。

分子タイピングの結果、この３例ともMenCのST11、ET15とわかり、ドイツで1998年から頻繁に小流行を起こしていた株であった。PorAとFetAはET15で従前より関連していることが知られているため、porB と fHbp、penA のタイピングが追加で行われた。いずれも同一と分かり、上記３例の関連を示唆した。

後ろ向き疫学調査として、発生動向調査に報告された症例のうちMSM の事例を検索し、２例が追加で同定された（発症は2013年２月と2012年10月）。いずれも20代後半で、2012年10月の症例は敗血症から死亡。検体はいずれも髄膜炎菌のレファレンスラボで検査され、同じくST11だった。追加の分子タイピングでは、2013年２月の症例は上記３例とは異なる株と示唆され、複数の流行系統が示唆された。

公衆衛生的な対応としては、ベルリンでの2012年10月～2013年６月までのMSM コミュニティでのMenCによるIMD 罹患率が調べられた。10万人当たり 6.3症例で、エピデミックとは認められなかった（ドイツでは３カ月以内に特定の地域で10万人当たり10症例以上をエピデミックと定義）が、全血清型の罹患率と比べても同世代の期待値（0.65）からは10倍の高さであった。

MSM 間でのIMD の集積はドイツの感染症サーベイランスネットワークとベルリンの医療従事者に通報され、症例の積極的探索が勧められた。AIDS患者支援団体はウェブサイトでIMDに関する情報をMSM 向けに発信し、HIV 陽性者は無料で髄膜炎菌予防接種が勧奨されていることを周知した。地域での流行の際には勧奨の拡大が可能であり、MSMのIMD症例のなかでHIV 陽性者が今のところいないことから、より広範なMSMに対する髄膜炎菌予防接種を検討している。

黄熱に対するワクチンと予防接種－2013年WHO 方針

この黄熱に対するワクチンと予防接種のWHO 方針は2003年の方針の改訂である。

背景：黄熱は現在アフリカと南米の44カ国で蔓延している。予防接種キャンペーンが中止され、予防接種率が維持されなくなった地域では、予防接種未接種者の間で黄熱がまた流行し始め、一度は根絶されたと考えられた地域（アルゼンチン北部、ブラジル南部、パラグアイ、カメルーン南部、中央アフリカ共和国、ウガンダ、スーダン等）でも大規模な流行が起こるようになった。患者の90％はアフリカで発生しており、2013年にアフリカでは8.4～17万人の重症患者と 2.9～６万人の死者が発生していた。

黄熱には患者の年齢、性、職業の分布から３つの異なる伝播サイクルがある。野生生物型はヒト以外の霊長類に感染し、ジャングルの林冠にいる蚊（Haemago-gus やAedes）により媒介され、ヒトへの感染は偶発的に起こる。南米で多く、70～90％の感染者は森林近くで働いている若年男性である。２つ目の中間型は荒地や人家近くでAedes が吸血できるアフリカの湿潤地域で認められ、ヒト以外の霊長類とヒトどちらにも感染する。３つ目の都会型は、黄熱に対する免疫が乏しいヒトが密集していてネッタイシマカが活発な地域に感染者が移動し、ウイルスがヒトからヒトへ運ばれて大規模な流行を起こす。

黄熱ウイルスはフラビウイルス属の１本鎖RNAウイルスである。感染すると無症候の場合もあるが、通常ウイルス曝露後３～６日で発症し、発熱、筋肉痛などの非特異的症状が急激に始まる。一時緩解した後15％のヒトでは２～24時間後に症状が再燃し、腎不全、黄疸、出血傾向、心筋障害が起こる。肝腎不全に至ると20～50％が通常発症から７～10日で死亡する。診断は血清IgMやIgG の検出によるが、IgMは他のフラビウイルスへの既感染があると上昇せず、逆に罹患や予防接種後は数年にわたり上昇する。IgG は少なくとも35年または生涯上昇したままとなる。特異的な治療法はない。

現在の17D 系からの弱毒生ワクチンは、1927年にガーナで分離された野生株に基づき鶏胎児胚細胞で増殖させて作られており、蚊では媒介されない。ソルビトールやゼラチンが安定剤として使われているが保存剤は含まれず、凍結乾燥されている。保管は－２～－８℃として、使用直前に溶解液で戻した後は氷上で遮光保存し、１～６時間で破棄する。接種は 0.5mlを皮下注または筋注する。健常人では10日以内に80～ 100％、30日以内に99％が中和抗体を獲得する。HIV 感染者では接種１年後の抗体価上昇が83％（65/78）であり、HIV 非感染者の97％（64/66）より有意に低かった。また、妊婦では妊娠第３期の接種で39％、妊娠第１期の接種で95％の抗体獲得率という報告がある。

頭痛や局所違和感などの軽度副反応は25％で報告され、重度副反応は３つに分類される。１つ目のアナフィラキシーは0.8/10万で発生し、卵やゼラチンアレルギーの人で多い。２つ目のワクチン関連神経疾患は、脳炎、髄膜炎、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎等で 0.25～0.8/10万で発生する。３つ目のワクチン関連多臓器不全は60歳以上で多く、0.25～0.4/10万で発生し、致死率60％以上である。妊婦の接種は、自然流産が増えるという報告と主だった奇形や死産の増加はないという報告があり、メーカーは禁忌としているが、流行時には保健当局の指示に従い接種可能である。同時接種に関しては、多くのワクチンで同時接種は安全だが、MMRと一緒に接種した場合、黄熱、風疹、ムンプスの抗体価が有意に上昇しなかったという報告がある。

WHO の声明
黄熱ワクチン使用の一般的目的と戦略：黄熱予防接種は、蔓延または流行地域の人を守る、それらの地域への旅行者を守る、ウイルス血症を起こした旅行者からのウイルスの国際的伝播を防ぐ、という３つの目的から行われる。すべての蔓延国で１回の黄熱ワクチンを定期接種に組み込むことが推奨される。

スケジュール：蔓延国では黄熱ワクチンは９～12カ月に麻疹ワクチンとの同時接種が推奨される。また、導入期限が設けられるべきである。予防接種率が低い場合には大規模予防接種キャンペーンの施行が推奨される。患者報告地域では９カ月以上の全員に予防接種の機会が提供されるべきである。黄熱の危険地域に旅行者が出入りする場合、ワクチン未接種の９カ月以上の人では予防接種が薦められるべきである。他のワクチンとは同時接種が可能である。

特別な対象と禁忌：CD4 細胞数 200個/mm³以上で無症状のHIV 感染者は接種が薦められる。臨床的に元気な小児にはHIV 感染症の有無にかかわらず接種してもよい。妊婦と授乳中の女性は予防接種の利益と危険とが検討されるべきであり、カウンセリングが行われるべきである。黄熱蔓延地域または流行中は、胎児や新生児へのワクチン株感染の危険より母親の予防接種での利益が大きく、予防接種を受けた授乳中の女性では授乳での利益が大きい点が助言されるべきである。妊婦や授乳中の女性が黄熱蔓延地域に行く必要がある場合は黄熱の予防接種を受けるべきである。黄熱予防接種は６カ月未満の乳児では禁忌であり、６～８カ月の幼児では黄熱が流行中で罹患する危険が高い場合を除き薦められない。

重度の卵アレルギーや重度の免疫不全（原発性免疫不全、甲状腺疾患、CD4陽性Ｔ細胞が200未満で症状のあるHIV感染者、化学療法中の悪性新生物、最近の造血幹細胞移植、免疫抑制剤や免疫に影響を与える薬物、免疫細胞を標的とした放射線治療）では禁忌である。60歳以上の人では副反応のリスクが増すため、黄熱に罹患するリスクと予防接種後副反応のリスクとを評価検討すべきである。

サーベイランスと研究の優先度：黄熱コントロール戦略には、疾患とワクチン副反応に関する検査機関の協力に基づくサーベイランスが含まれるべきである。HIV陽性者での免疫持続、MMR等の他の弱毒生ワクチンとの同時接種、妊婦と60歳以上の高齢者での黄熱ワクチンの安全性や免疫原性を評価するための質の高い研究が必要である。