2013年7月29日

国立感染症研究所

背景

　以下のリスクアセスメントは、現時点で得られている情報に基づいており、新たな情報により内容を更新していかなければならない。事態の展開にあわせてリスクアセスメントを更新していく予定である。なお、症例情報は、基本的にはWHOからの公式情報を使用してまとめた。

事例の概要

　2012年9月22日に英国より中東へ渡航歴のある重症肺炎患者から後にMiddle East Respiratory Syndrome Coronavirus（MERSコロナウイルス）と命名される新種のコロナウイルス（以下、MERS）が分離されたとの報告があって以来、中東地域に居住ないし渡航歴のある者において、このウイルスによる重症呼吸器疾患の症例が継続的に報告されている。医療機関での集団発生や濃厚接触者における発症が見られ、限定的なヒト－ヒト感染が確認されている。

疫学的所見

• 2013年7月21日までに、ヒト感染の確定症例90名（死亡45名：致命率50%）が世界保健機関（WHO）に報告された。
• 中東地域からの報告症例数（死亡数）は78名（40名）であり、サウジアラビアの70名（38名）が大多数を占め、他にヨルダン、カタール、アラブ首長国連邦にて症例が見られた。
• 中東地域以外では欧州（英国、フランス、ドイツ、イタリア）および地中海沿岸部（チュニジア）にて症例が認められた。中東地域外のすべての症例は、中東地域への渡航歴のあるもの、もしくはその接触者であった。
• 感染源や感染経路は判明しておらず、調査中。発症前に動物との接触が明らかに分かっている症例はごくわずかである。
• 症例の多くは男性で（64%；性別の報告された81名中52名）、年齢は2歳から94歳（中央値50歳）であった。
• 情報が得られた範囲では、症例の多くが併存症（糖尿病、がん、慢性の心・肺・腎疾患など）を持っていた。
• 臨床症状に関して、呼吸器症状は軽症から重症なものまで多様であるが、多くの症例が入院の必要な重症肺炎を呈していた。下痢を伴うことが多く、腎不全やDICなどの合併例もあった。なお、免疫抑制状態の患者においては、初期には下痢だけを呈する可能性も指摘されている。現時点で、このウイルス感染症に特異的な治療法はない。
• 無症候の検査確定例はサウジアラビアとアラブ首長国連邦から報告あり。サウジアラビアから報告された8例のうち4例は医療従事者の女性、他の4例は確定例との接触歴のある小児（7～15歳）であった。アラブ首長国連邦は2名の医療従事者。
• 2012年4月にヨルダンの医療機関で集団発生事例が発生していたことも明らかになっている（確定症例2名と疑い症例11名、うち10名は医療従事者）。

※　学術論文から得られた疫学情報

• 2013年4月1日から5月23日の間に、サウジアラビアの東部地域において23例の確定例（それ以外に11例の可能性例も存在）の報告があったが、これは4つの医療施設が関与したアウトブレイクであった。確定例23例のうち21例が、透析室、集中治療室、入院病棟においておこり、その中にはヒト—ヒト感染が確認された例もあったが、その感染様式は特定することができなかった。200名以上の医療従事者が接触者として経過観察がなされ、確定症例の治療に携わった医師と、確定症例との接触が明らかでなかった管理職看護師の計2名が確定診断された。一方217名の家族が経過観察され、うち3名が確定診断された。潜伏期間は中央値5.2日（95％信頼区間：1.9－14.7日）、世代間隔（感染源の発症から二次感染者の発症までの期間）は、中央値7.6日（95％信頼区間：2.5－23.1日）と推定されている。なお、分離ウイルス4株の遺伝子解析では、単一のクレードであることが示された[1]。
• イギリスにおいて2013年2月に発生した二次感染者2名の家族集積例における潜伏期間は1-9日と推定されている[2]。
• サウジアラビアで2012年10-11月に発生した家族内集積事例の報告では、同居家族のうち男性のみに感染伝播が起こり（確定例２名、可能性例１名）、入院前のみに濃厚接触があったこれらの症例の配偶者は感染していないことから、病初期においては感染性が低い可能性が推察されている[3]。
• フランスではドバイから帰国して発症した1例とこの患者から院内感染した1例の計2例が報告された。本事例では、ウイルス検出のためには下気道からの検体が必要であることが指摘され、また潜伏期間は9-12日と推定されている[4]。
• 6月21日までの64症例から計算された基本再生産数（R₀）は、低めの推計値（集団発生内に複数の初感染例を仮定）で0.60 (95% CI 0.42–0.80)、高めの推計値（集団発生ごとに一つの初感染例を仮定）で0.69 (0.50–0.92)といずれも1.00を下回った。2003年のSARSのR₀が0.80 (0.54–1.13)であり、MERSのR₀はこれより低く、パンデミックは起こしがたいと推察されている[5]。

ウイルス学的所見

　英国（n=2）、サウジアラビア（n=1）、ヨルダン（n=1）、ドイツ（n=1）の患者検体から計5株のウイルスが分離され、それらの遺伝子の塩基配列が公開されている。これらの株間では99％以上の遺伝子塩基配列の相同性がみられた。最近の報告ではMERSと非常に近いコロナウイルスがSouth Africa batから分離されている[6]。

WHOによる対応

• 症例定義の発出(7月3日改訂)。
  http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/case_definition/en/index.html
• サーベイランスガイダンスの発出(6月27日改訂)。
  http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/InterimRevisedSurveillanceRecommendations_nCoVinfection_27Jun13.pdf
  6月27日に発出された改訂されたサーベイランスガイダンスでは、診断のためには、下気道からの検体採取が勧められること、また潜伏期については多くの事例は1週間未満であると考えられるが、潜伏期が9－12日という事例があるため、確定例の接触者や中東への渡航歴があるものについては、14日間の健康観察が勧められている。
• 症例調査ガイダンスの発出。
  http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/MERS_CoV_investigation_guideline_Jul13.pdf
• 診断プロトコールの発出。
  http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/LaboratoryTestingNovelCoronavirus_21Dec12.pdf
• バイオリスクマネジメントのガイダンスの発出。
  http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/Biosafety_InterimRecommendations_NovelCoronavirus_19Feb13.pdf
• 医療機関における、感染予防・コントロールのガイダンスの発出。
  http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/IPCnCoVguidance_06May13.pdf
• 治療に関するガイダンスの発出。
  http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/InterimGuidance_ClinicalManagement_NovelCoronavirus_11Feb13u.pdf
• 症例対象研究に関するプロトコールの作成と共有（7月3日改訂）。
  http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/MERSCoVCaseControlStudyPotentialRiskFactors_03Jul13.pdf
• 国際重症急性呼吸器・新興感染症協会（International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium）とともに、病因・薬理学的研究のための研究プロトコール・症例報告様式の作成と共有。
  http://www.prognosis.org/isaric/
• 国際保健規則（IHR）に基づく対応：緊急委員会の開催（第一回7月9日、第二回7月17日）
  現時点では「国際的に懸念される公衆の保健上の緊急事態（PHEIC）」には至っていないが、継続した監視、感染防止策、渡航に関する勧告、リスクコミュニケーション、研究、IHRに基づく通告の徹底が重要であると確認。
• サウジアラビアへの巡礼者向けの暫定的な渡航時の助言（7月25日発出）
  WHOは入国時の特別なスクリーニングおよび渡航や貿易を制限することを推奨しない。各国に対し、巡礼者のみならず、輸送業者、地上職員など巡礼者の渡航に関連する人でのMERS感染のリスクを軽減するために、渡航時の助言や渡航者の自己申告に関する認識を向上するよう奨励する。
  http://www.who.int/ith/updates/20130725/en/index.html

国内対応

• 感染研ウイルス第三部より検査試薬（PCR用プライマー・プローブ、陽性対照等）が各地方衛生研究所および政令指定都市の保健所計72箇所に配布された。
• 2012年9月26日付で、MERS感染症が疑われる事例について厚生労働省への情報提供をするようにとの通知が出されている。その後2012年11月30日付で症例定義が、発症前10日以内にアラビア半島またはその周辺国に渡航または居住していた者と変更されている。2013年5月24日には、MERSによる感染症疑い患者が発生した場合の標準的対応フローが厚生労働省から自治体等に向けて発出された。
• l感染研はWHO等からの情報の翻訳をし、ウェブサイトを通じて情報提供している。

リスクアセスメントと今後の対応

• 現時点で、医療機関内や家族間などにおいて、限定的なウイルス伝播が確認されている。医療従事者における感染事例が確認されているが、感染様式については明らかになっていない。
• いずれの事例においても感染が市中へ急速に拡大しているという疫学的所見はなく、人－人感染は限定的と考えられている。
• 一部のクラスターを除くと、中東の比較的広い地域において散発的に患者が発生しているが、その感染源は依然として不明である。コロナウイルスの特性から、自然宿主とは別にヒトに感染を起こしている中間宿主が存在する可能性が指摘されている。
• 報告された症例のうち多くが死亡の転帰をとっているが、新たな感染症が出現した際には最も重症な症例から発見される傾向にあり、不顕性感染者や軽症例がつかめていない可能性がある、当該疾病の真の病態像や重症度といった全体像については、十分な検討が行えていない。
• 昨年9月に本疾患が初めて報告されて以来、世界各国においてサーベイランスが強化されてきたところであるが、現時点では、中東外ではヨーロッパとチュニジアにおいて帰国者（輸入例）とその接触者感染が少数確認されているのみである。
• 日本においても、今後、中東からの輸入例が探知される可能性はありうると考え、関係機関は海外での発生状況などの情報に注意し、国内において輸入例が発見された際には院内感染対策等に細心の注意を払う必要がある。
  
  

参考文献

1. Assiri A, McGeer A, Perl TM, Price CS, Al Rabeeah AA, Cummings DA, Alabdullatif ZN, Assad M, Almulhim A, Makhdoom H, Madani H, Alhakeem R, Al-Tawfiq JA, Cotten M, Watson SJ, Kellam P, Zumla AI, Memish ZA; the KSA MERS-CoV Investigation Team. Hospital Outbreak of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. N Engl J Med. 2013 Jun 19. [Epub ahead of print]
2. Health Protection Agency (HPA) UK Novel Coronavirus Investigation team. Evidence of person-to-person transmission within a family cluster of novel coronavirus infections, United Kingdom, February 2013. Euro Surveill. 2013 Mar 14;18(11):20427.
3. Memish ZA, Zumla AI, Al-Hakeem RF, Al-Rabeeah AA, Stephens GM. Family cluster of Middle East respiratory syndrome coronavirus infections. N Engl J Med. 2013 Jun 27;368 (26):2487-94.
4. Guery B, Poissy J, El Mansouf L, Séjourné C, Ettahar N, Lemaire X, Vuotto F, Goffard A, Behillil S, Enouf V, Caro V, Mailles A, Che D, Manuguerra JC, Mathieu D, Fontanet A, van der Werf S; the MERS-CoV study group. Clinical features and viral diagnosis of two cases of infection with Middle East Respiratory Syndrome coronavirus: a report of nosocomial transmission. Lancet. 2013 Jun 29;381 (9885):2265-72
5. Breban R, Riou J, Fontanet A. Interhuman transmissibility of Middle East respiratory syndrome coronavirus: estimation of pandemic risk. doi:10.1016/S0140-6736(08)61345-8
6. Ithete NL, Stoffberg S, Corman VM, Veronika M. Cottontail VM, Richards LR, Schoeman MC, Drosten C, Drexler JF, Preiser W. Close Relative of Human Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus in Bat, Emerg Infect Dis . 2013 Oct 19(No.10) 

2012年新型コロナウイルス（nCoV）の概要と文献に関する更新（2013年5月17日）

Novel coronavirus summary and literature update – as of 17 May 2013

http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/update_20130517/en/index.html

2013年5月8日更新版はこちら

世界保健機関（WHO）

 日本語訳：国立感染症研究所感染症疫学センター

2012年4 月以来、40例の新型のコロナウイルス（nCoV）ヒト感染の検査診断例が発生した。発生地域はヨルダン、サウジアラビア、アラブ首長国連邦、カタールを含む中東の国々である。欧州からもフランス、ドイツおよび英国から報告されている。すべて中東との直接または間接的な関係がある。フランスおよび英国では直近に中東からやってきた者に接触したが、本人は中東への渡航歴を有さない者の間での濃厚接触による限局的な感染が見られた。

直近の報告は2013年5月10日に発症した。患者の多くは男性で（79%、性別の報告された39名中31名）、年齢は24歳から94歳（中央値56歳）であった。すべての検査確定例は呼吸器疾患を来たし、ほとんどは入院の必要な重症急性呼吸器症状を示した。報告されている臨床的特徴には急性呼吸速迫症候群（ARDS）、血液透析を要する腎不全、消費性凝血障害、心膜炎が見られた。多くの症例は下痢などの消化器症状も来たした。免疫不全を伴った一例は発熱、下痢と腹痛を訴えたものの当初は呼吸器症状を示さず、レントゲン写真で偶然に肺炎が見つかった。40例中20例が死亡した。

　2013年4月6日以来、21症例がサウジアラビア東部のAl-Ahsa地区にて確定され報告された（男性16、女性5、年齢中央値56歳）。9例が死亡し、6例は依然として重症である。殆どの症例に少なくとも一つの基礎疾患があった。当初の症例の大多数はAl-Ahsaにある一つの医療機関と関連していた。引き続き見つかった症例はこの医療機関の患者ではなかった。当該医療機関と関連した症例の家族3例、およびこの医療機関とは関係ないものの確定症例と接触した2人の医療従事者が感染した。この医療機関の症例とリンクの辿れない2症例が地域内で確認された。発生源に関する調査は進行中ではあるが、早期の情報では、発症前に動物と接触していた症例はごくわずかである。

　2013年5月8日以降、フランスから2例の報告があった。最初の症例はアラブ首長国連邦のドバイで9日間の休暇を過ごしたのち発症した。2例目は5月12日に報告され、最初の症例と医療機関で病室が一緒だった症例である。最初の症例と旅程を同行した者や、この2例と濃厚接触した者から更なる症例を探す調査が進んでいるところだが、現時点ではあらたな症例は見つかっていない。症例から最初に取られた鼻咽頭スワブは陰性だったが、気管支肺胞洗浄液からはnCoVが陽性だった。

　これまで報告された集積症例はすべて家族内接触者か、医療施設内で発生している。ヒト－ヒト感染は少なくともこれらの集積症例のうちいくつかで発生したが、正確な伝播様式はわかっていない。集積症例を超えた地域内での持続した感染の証拠は今のところ見られていない。

前回の更新以降に出版された査読付き論文

ウイルス命名国際委員会（International Committee on Taxonomy of Viruses ）のコロナウイルス研究グループ（Coronavirus Study Group）はこの新型のコロナウイルスの名称を中東呼吸器症候群コロナウイルス（Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus; MERS-CoV）と提案した。

参照：

Reference: De Groot RJ, et al. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV): Announcement of the Coronavirus Study Group. J Virol. Published ahead of print 15 May 2013. doi:10.1128/JVI.01244-13.

アセスメントの概要

nCoVの起源は動物と考えられており、ヒトへは散発的に感染するがその経路は今のところ不明と考えられている。しかし、ヒトの間でウイルスが伝播しうることは確かである。今のところ、ヒト－ヒト感染は医療機関内や家族内の濃厚接触でのみ認められ、地域内での持続した感染は見られていない。大きな集積症例の一部ではなく、動物への接触歴もない症例が持続して発生していることから、地域内で伝染が起こることへの危惧が増している。この可能性についてはサウジアラビア当局が調査を行っている。

感染した患者に接触した２人の医療従事者が感染したこと、および院内感染の事案が複数あることから、細心の注意を払って感染防止対策を順守することが、nCoVが疑われた時には当初の患者ふるい分けの段階から重要である。現時点での感染対策の推奨は以下にて入手可能である。

http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/en/.

症例の多くが併存疾患を有することから、基礎疾患によって感受性が高まることが感染に関係している可能性がある。さらに、免疫不全の患者では、nCoVの感染が非典型的に、呼吸器症状を初期は伴わずに起こる可能性が示された。

十分な根拠はないものの、鼻咽頭スワブによる検査は下気道からの検体に比べて感度が低いことが示唆されている。下気道の検体は、入手可能な場合には、鼻咽頭スワブに加えて使用されるべきである。鼻咽頭スワブの検査で陰性の場合には、喀痰や気管内吸引物、あるいは気管支肺胞洗浄液などの下気道の検体による検査を考慮するべきである。臨床家はどんな種類のものであっても呼吸器検体を採取する際、厳密な感染予防と管理のガイドラインを注意深く守るべきである。

このところ症例が増加しているのは一部には医療従事者間の関心の高まりによるかもしれないが、このウイルスがヒトの間で感染し大きな流行を起こしうることが示されたため、持続した感染の可能性についての懸念も高まっている。中東の国々は特に警戒レベルを高く、疑い症例を検査する閾を低く維持するべきである。現行のサーベイランスの推奨は以下にて入手可能である。

http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/en/.

（訳者註：上記の訳出は以下のページを参照）

http://www.forth.go.jp/moreinfo/topics/2013/03221422.html

世界保健機関（WHO）は、症例は引き続き発見されると考えている。本疾患を管理するには可及的速やかに多部門間で協力した調査を行い、ウイルスの起源と感染を引き起こす曝露を同定することを目指す必要がある。加盟国が症例や関連した情報を喫緊にWHOへ報告し、国際的な警戒、準備および対応を有効に取るべく情報共有することは、国際保健規則において求められている通り最重要である。