国立感染症研究所

Dasabuvir Inhibits Human Norovirus Infection in Human Intestinal Enteroids

Tsuyoshi Hayashi, Kosuke Murakami, Junki Hirano, Yoshiki Fujii, Yoko Yamaoka, Hirofumi Ohashi, Koichi Watashi, Mary K Estes, Masamichi Muramatsu

mSphere. 2021 Dec 22;6(6):e0062321.
https://journals.asm.org/doi/10.1128/mSphere.00623-21
doi: 10.1128/mSphere.00623-21.

ヒトノロウイルス (HuNoV) は、嘔吐、下痢などを主症状とするウイルス性の感染性胃腸炎の主要病原体である。公衆衛生上重要な病原体であるが、有効な治療薬・予防薬は存在しない。

我々は、幹細胞から作製した腸管エンテロイドを用い、HuNoVを試験管内で安定的に増殖させる系を確立した。本研究では当該培養系を駆使して、326種の化合物のHuNoV増殖に対する阻害能を評価した。その結果、C型肝炎ウイルス治療薬として開発されたダサブビルがHuNoV増殖を効果的に抑制することを示した。また、当該化合物は、ヒトロタウイルス、および新型コロナウイルスの腸管エンテロイドでの増殖も抑制した。本研究の成果が、今後のHuNoV治療薬開発において重要な知見となることが期待される。

本研究は、JSPSおよびAMEDの研究支援を受けて実施された。

A lethal mouse model for evaluating vaccine-associated enhanced respiratory disease during SARS-CoV-2 infection

Iwata-Yoshikawa N, Shiwa N, Sekizuka T, Sano K, Ainai A, Hemmi T, Kataoka M, Kuroda M, Hasegawa H, Suzuki T, Nagata N

　Science Advances Volume 8, Issue 1, January 2022

COVID-19のワクチン開発における安全上の懸念の1つに「ワクチン関連呼吸器疾患増強現象」が挙げられますが、これは感染動物モデルにおいて好酸球性の免疫病理として特徴付けられており、Th2に偏った免疫応答と感染防御に不十分な中和抗体誘導に起因するとされています。今回研究グループは、SARS-CoV-2マウス継代株を用いて、感染動物モデルを確立し、新規ワクチンの有効性とワクチン関連呼吸器疾患増強現象のリスクを検証するための新しい評価系を開発いたしました。近交系マウスを用いるこの評価系の利点としては、免疫から感染に至る一連の宿主応答に関するTh1/Th2バランス等の免疫学的評価、SARS-CoV-2抗原特異的抗体価と中和抗体価等の評価を容易にし、さらに、感染後の疾患増強のリスク評価が可能となったことが挙げられます。よって、この感染動物モデルは現在までに進められてきたCOVID-19ワクチン開発において、その設計思想が正しいことを証明するだけでなく、さらには安全性の高い次世代COVID-19ワクチン開発や新規治療法開発、COVID-19の病態を理解する上で新しい知見をもたらすことが期待されます。

本研究は、AMEDの研究支援を受けて実施いたしました。

MARCH8 targets cytoplasmic lysine residues of various viral envelope glycoproteins

Yanzhao Zhang, Seiya Ozono, Takuya Tada, Minoru Tobiume, Masanori Kameoka, Satoshi Kishigami, Hideaki Fujita, and Kenzo Tokunaga.

Microbiol Spectr. 2022 Jan 12:e0061821.

https://journals.asm.org/doi/10.1128/spectrum.00618-21
DOI: 10.1128/spectrum.00618-21

我々は以前、宿主膜蛋白質MARCH8が水胞性口炎ウイルスGおよびHIV-1エンベロープのウイルス粒子への取込みを阻害する抗ウイルス宿主因子であることを報告した（Nature Medicine, 21:1502-7. 2015, eLife, 9:e57763, 2020）が、今回、様々なウイルスエンベロープ糖蛋白質に対するMARCH8の抗ウイルス活性を検討した。狂犬病ウイルスG、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスGP、SARSコロナウイルス及び新型コロナウイルスのスパイク、ロスリバーウイルス及びチクングニアウイルスE2の各細胞質領域にあるリジン残基が、MARCH8の標的となってユビキチン化され、ダウンレギュレーション後にリソソーム分解されること、さらに一部のウイルスエンベロープ糖蛋白質はMARCH8のチロシンモチーフ依存的にダウンレギュレーションされることを明らかにした。本研究結果はMARCH8が幅広い抗ウイルススペクトラムを有することを示すものである。